A位点多态性与结直肠癌遗传易感性的关系

摘 要：目的：分析瘦素基因rs2167270G>A位点多态性与结直肠癌遗传易感性的关系。方法：收集100例结直肠癌患者和100例性别、年龄匹配的健康个体。采用Sanger测序法分析个体rs2167270 G>A位点基因型。结果：患者组rs2167270位点AA、AG和GG基因型数为1、22和77，健康组为7、33和60，两组基因型数分布具有显著差异。与携带rs2167270 GG基因型的个体相比，携带AA基因型的个体和携带AG基因型的个体患结直肠癌的风险显著降低。此外，与携带rs2167270 G等位基因的个体相比，携带A等位基因的个体患结直肠癌的风险显著降低。结论：瘦素基因rs2167270 G>A位点多态性与结直肠癌遗传易感性相关。

关键词：瘦素; rs2167270; 结直肠癌; 易感性

中图分类号：R735.37            文献标识码：A    文章编号：1006-3315（2021）3-196-002

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，诊断时约有20%的患者发生远处转移。尽管基于5-氟尿嘧啶的全身治疗显著改善了转移性结直肠癌患者的预后，但整体效果仍然不理想[1]。更好地了解结直肠癌发生发展的分子机制，可为预防甚至逆转现有状况开辟新的途径。

瘦素是一种主要由脂肪细胞分泌的具有饱腹功能的蛋白质类激素，具有广泛的生物学效应。瘦素作为结肠上皮细胞的生长因子，可促进肿瘤细胞的增殖和迁移并抑制细胞凋亡。研究发现位于瘦素基因上的rs2167270 G>A多态性位点不仅与血清瘦素水平有关，还与多种肿瘤的遗传易感性有关[2]。本文通过收集100例结直肠癌患者和100例健康个体的外周血标本，采用病例对照研究方法探讨了rs2167270 G>A位点多态性与结直肠癌遗传易感性的关系。

1.材料与方法

1.1研究对象

选取100例结直肠癌患者，其中男性56例，女性44例，平均年龄58.7±6.2。选取健康体检者作为对照组，其中男性56例，女性44例，平均年龄57.5±5.8。两组性别和年龄分布均无统计学差异（P>0.05）。分别采集患者和健康个体外周血1mL。

1.2基因组DNA提取和基因分型

采用Chelex-100法提取外周血中白细胞DNA，用聚合酶链式反应扩增含rs2167270 G>A位点的片段，最后利用Sanger法对扩增产物进行测序和基因分型。

1.3统计分析

利用logistic回归计算比值比（OR）和95%置信区间（CI），分析rs2167270 G>A位点多态性与结直肠癌遗传易感性的关系。

2.结果

2.1两组外周血中rs2167270位点基因型分布频率的比较

结直肠癌组和对照组组AA、AG和GG基因型数目分布具有统计学差异，其中患者组为1、22和77，健康组为7、33和60（P=0.005）。见表1。

2.2 rs2167270位点多态性与结直肠癌遗传易感性的关系

与携带rs2167270 GG基因型的个体相比，携带AA基因型的个体和携带AG基因型的个体患结直肠癌的风险显著降低（AAvs.GG：OR=0.11，95%CI=0.01～0.93，P=0.016;AGvs.GG：OR=0.52，95%CI=0.27～0.98，P=0.042;（AA+AG）vs.GG：OR=0.45，95%CI=0.24～0.83，P=0.009）。

此外，与携带rs2167270 G等位基因的个体相比，携带A等位基因的个体患结直肠癌的风险显著降低（Avs.G：OR=0.44，95%CI=0.26～0.76，P=0.003）。

3.讨论

结直肠癌是一种源自结肠或直肠的胃肠道恶性肿瘤，流行病学证据表明结肠癌和肥胖之间有明显的联系。这两种疾病都与久坐不动的生活方式、高能量饮食以及对蔬菜、水果和纤维的摄入有限有关。许多研究指出肥胖和超重是结直肠癌发生的危险因素。因此，肥胖/超重相关基因可能与结直肠癌的发生相关。

人体内95%的瘦素都是由脂肪细胞产生，肥胖和超重机体的瘦素水平明显高于正常人。目前已有大量数据表明瘦素和瘦素受体结合可促进肿瘤细胞增殖，血管生成，间充质转化，抗凋亡作用，而这正是肿瘤发生的必要条件[3]。2012年，Ho等报道说，高水平的瘦素更易导致结直肠癌的发生[4]。此后Song等研究发现血浆中可溶性瘦素受体的水平与直肠癌风险增加显著相关[5]。这些研究表明，瘦素与结直肠癌之间有密切关系。

单核苷酸多态性是人类可遗传的变异中最常见的一种，它在人类基因组中广泛存在。结直肠癌的发病机制至今仍未被阐明，但是大多数研究者发现单核苷酸多态性与结直肠癌的易感性有关[6]。rs2167270是瘦素基因上位于5’非翻译区的单核苷酸多态性位点。目前关于瘦素基因rs2167270与癌症之间关系的研究多集中在白人中。关于rs2167270G>A与亚洲人群之间的关系研究较少且有争议。Zhang等[7]报道rs2167270G>A变异可能增加肝癌的风险。Yang等[8]首次发现rs2167270G>A基因多态性降低了亚洲人患食管胃交界腺瘤的风险。目前尚不清楚这种单核苷酸多态性与亚洲人患结直肠癌风险的潜在关系。

本研究结果表明，瘦素基因中的一个单核苷酸多态性位点rs2167270G>A与结直肠癌遗传易感性有关。携带rs2167270 AA基因型的个体和AG基因型的个体发生结直肠癌的风险较携带GG基因型的个体分别降低了89%和48%。鉴于rs2167270 G>A位点位于瘦素基因的5’非翻译区，不能翻译成氨基酸肽，我们推测其可能通过影响影响RNA的翻译，稳定性和转录，然后改变瘦素蛋白的表达，进而影响个体患结直肠癌的风险。然而这一假设需要通过分子生物学实验进一步证实。总之，当前研究表明瘦素基因rs2167270 G>A位点多态性与结直肠癌发病风险的降低显著相关，该位点有望作为预测结直肠癌遗传易感性的生物标志物。

基金项目：本文为2020年度山西省研究生教育改革（指令性）研究课题，2020YJJG123

参考文献：

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[3]Ghasemi A，Saeidi J，Azimi-Nejad M，Hashemy SI.Leptin-induced signaling pathways in cancer cell migration and invasion.Cell Oncol （Dordr）. 2019;42（3）：243-260

[4]Ho GY，Wang T，Gunter MJ，et al. Adipokines linking obesity with colorectal cancer risk in postmenopausal women. Cancer Res.2012;72：3029-3037

[5]Song M， Zhang X，Wu K，et al.Plasma adiponectin and soluble leptin receptor and risk of colorectal cancer： a prospective study. Cancer Prev Res （Phila） 2013;6：875-885

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[7]Zhang S， Jiang J， Chen Z， et al. Investigation of LEP and LEPR polymorphisms with the risk of hepatocellular carcinoma： a case-control study in Eastern Chinese Han population. Onco Targets Ther. 2018;11：2083-2089

[8]Yang J， Zhong ZHH， Tang WF， Chen JP. Leptin rs2167270G > A（G19A） polymorphismmay decrease the risk of cancer： A case‐control study and meta‐analysis involving 19 989 subjects. J Cell Biochem. 2019;120（7）：10998-11007