肿瘤遗传易感性的研究现状与展望

摘 要：除生活方式和环境因素的影响外，遗传因素也在肿瘤发生发展的进程中发挥重要作用。近年来，随着基因组研究技术的发展，肿瘤遗传易感性研究不断取得新的成果。本文对肿瘤遗传易感性的概念、检测方法、最新进展和应用前景等进行了简要介绍。

关键词：肿瘤； 遗传易感性； 全基因组关联研究

中图分类号：R730.2 文献标识码：A 文章编号：1006-3315（2015）04-006-002

随着人们生活方式的转变和环境污染的加剧，恶性肿瘤已经成为当前威胁人类生命健康的头号杀手。通常情况下，肿瘤以散发为主，但是个别家族中出现几代人相继被发现患有同种肿瘤的现象，让人们不禁产生疑问，肿瘤到底会不会遗传呢？实际上，研究人员已经对肿瘤遗传相关的问题进行了大量研究，并取得了一些重要成果。

一、什么是肿瘤遗传易感性

肿瘤发生的家族聚集现象，为人们提供了最早的肿瘤遗传特性的线索。最典型的案例就是G家族。G家族是由美国密歇根大学的Warthin教授在偶然间发现的一个肿瘤家族，该家族中的先证者为男性，于1796年生于德国，1831年移居美国，并于1856年死于癌症。此后，他的子孙后代中陆续出现了多名肿瘤患者，自2002年止，G家族已发展到七代人共929名后代，其中发现了115名肿瘤患者，发病率远远超出一般人群，其中以结直肠癌为主，子宫内膜癌次之[1]。除了上述家族聚集现象外，肿瘤的遗传易感性还体现在不同个体对肿瘤发生倾向性的差异。早在上世纪50年代，英国研究者Doll和Hill就发现吸烟是肺癌最重要的危险因素。然而尽管吸烟量和吸烟年限相同，最终也只有不到20%的吸烟者最终会发展为肺癌，这说明在相同的环境暴露下，具有不同遗传背景的个体对肺癌的易感性存在差异。研究者将这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性。因此，筛选具有遗传易感性的高危个体，并对其采取针对性的预防措施或治疗手段，可以有助于控制恶性肿瘤的发生。

二、什么是肿瘤易感基因

尽管影响肿瘤发生的最主要的因素是环境暴露，但肿瘤易感基因在肿瘤发生中的作用仍不容忽视。人类的遗传信息保存在由脱氧核糖核酸（DNA）构成的基因组序列中。人类基因组计划（Human genome project， HGP）发现，人类基因组由大约30亿个碱基对组成。这其中99.9%的碱基序列在不同个体间是一致的，剩余的仅0.1%基因组序列差异决定了我们不同个体间、不同种族间各种表型的差异，也导致了不同个体对于包括肿瘤在内的某些特定疾病的易感性存在差异[2]。例如，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉在2013年接受了预防性的双侧乳房切除术，原因是她携带有乳腺癌易感基因BRCA1（Breast cancer susceptibility gene 1）的突变，使得她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别比没有携带该基因突变的个体高87%和50%左右。BRCA1是迄今为止发现的与乳腺癌发生有关的最重要的抑癌基因。研究发现，40%-45%的遗传性乳腺癌与BRCA1基因突变有关，而在乳腺癌和卵巢癌都高发的家族中，80%的患者BRCA1基因发生突变有关。携带BRCA1基因突变的女性其一生中患乳腺癌、卵巢癌的危险显著增加，到70岁时发生乳腺癌的预测累积风险可达到大约50%-80%，并且容易出现早发的现象。因此，肿瘤易感基因的变异能够影响个体对于肿瘤的易感倾向，而发现这些遗传变异将对肿瘤防治产生巨大的推动作用[3]。

三、如何检测肿瘤易感性

连锁分析是一种基于家系的单基因遗传病研究方法，它是利用一些特定的遗传标记在家系中进行分型，再利用数学方法分析遗传标记在患病和不患病的家庭成员中的分布情况，将疾病表型同某个等位基因的多态性标记联系起来，进而发现疾病易感基因。上世纪80年代末90年代初，连锁分析被广泛应用于肿瘤的易感性研究，发现了一系列乳腺癌和结直肠癌的易感基因。这其中包括APC（Adenomatous polyposis coli）、ATM（Ataxia–telangiectasia mutated）、BRCA1/2（Breast-cancer gene 1/2）、PTEN（Phosphatase and tensin homologue）、TP53（Tumor protein p53）等经典的癌基因[4]。尽管连锁分析在发现肿瘤易感基因方面取得了很多重要发现，但是要发现那些具有较低的致癌风险，主要影响散发性肿瘤的肿瘤易感基因，连锁分析却并不适用[5]。

单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是人类可遗传的变异中最常见的一种多态性，是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，约占所有已知可遗传的变异中90%以上，平均每500～1000个碱基对中就有1个。因此，单核苷酸多态性成为了探索包括肿瘤等疾病遗传易感基因的研究重点。研究人员可以通过计算癌症患者和健康对照人群各自携带发生突变（多态性位点的突变基因型）的等位基因的频率来估计携带突变基因型的个体和携带野生型基因型的个体相比未来发生某种肿瘤的风险，进而判断其对于这种肿瘤的遗传易感程度[6]。早期的研究策略由于技术和成本的制约，主要是针对那些与肿瘤发生密切相关的基因或DNA序列选择功能性多态位点进行研究，每次研究仅能鉴定几个位点。随着基因分型技术的进步，上述策略逐渐发展到多基因多位点研究，通常一次研究可以鉴定几十个甚至上百个位点。近年来，高通量基因分型芯片的出现，使肿瘤易感性研究进入全基因组检测时代，这种被称为全基因组关联研究（Genome wide association study，GWAS）的策略，一次可以对数以百万计的遗传变异进行检测。

在过去的十余年间，GWAS研究在恶性肿瘤遗传因素研究中取得了巨大的进展，在20余种恶性肿瘤中发现了超过200个肿瘤易感位点（区域），其中包括在中国人群开展的肺癌、胃癌、肝癌等12种肿瘤GWAS发现的60个遗传易感位点[7]。这些易感位点可以作为遗传标志物用于个体肿瘤发病风险预测、筛选肿瘤高危人群，进而实施目标明确的前期预防以及开展肿瘤早诊早治提供科学依据。

四、肿瘤易感性研究有什么应用前景

肿瘤易感性的研究成果有着很好的应用前景。首先，通过对携带肿瘤风险等位基因个体的基因型频率进行分析，可以对不同个体肿瘤发生的风险进行预测。利用GWAS研究发现的遗传标志进行肿瘤风险预测研究已经逐渐受到研究者的重视。我国沈洪兵教授课题组利用乳腺癌GWAS发现的15个易感位点建立的乳腺癌风险预测模型，能较好的对中国人群乳腺癌发生风险进行预测[8]。此外，通过分析这些易感位点所在的基因或者调控元件的生物学功能，还有助于剖析肿瘤发生的具体机制。最后，肿瘤易感性研究的成果还有助于实现肿瘤的个性化精准治疗。肿瘤易感性研究发现的易感基因所编码的蛋白，由于其在肿瘤发生发展进程中扮演的重要角色，很有可能成为靶向药物的作用靶点，从而使未来的医务工作者能根据肿瘤患者的不同基因型确定其发病机制中的关键分子及其作用机制。

人类的基因组中蕴藏着海量的与人们的健康息息相关的重要信息，人类基因组计划等大规模国际协作研究已经为解读人类基因组信息做了大量工作，但是这还只是冰山一角。随着基因组研究技术的迅速发展，未来的肿瘤遗传易感性研究成果必将对提升人类防治疾病的能力产生巨大推动作用。

参考文献：

[1]Douglas JA， Gruber SB， Meister KA， et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G： a century later. JAMA. 2005 Nov 2；294（17）：2195-202

[2]HudsonTJ，AndersonW，ArtezA，etal.2010.International network of cancer genome projects.Nature464：993-998

[3]Kobayashi H， Ohno S， Sasaki Y， et al. Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility genes （review）. Oncol Rep. 2013 Sep；30（3）：1019-29

[4]Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008 Nov 13；359（20）：2143-53

[5]Risch N， Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases.Science. 1996 Sep 13；273（5281）：1516-7

[6]Hemminki K， Frsti A， Lorenzo Bermejo J. Etiologic impact of known cancer susceptibility genes. Mutat Res. 2008 Jan-Feb；658（1-2）：42-54

[7]Hindorff LA， Sethupathy P， Junkins HA， et al. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies； available at www.genome.gov/gwastudies.

[8]Dai J， Hu Z， Jiang Y， et al. Breast cancer risk assessment with five independent genetic variants and two risk factors in Chinese women. Breast Cancer Res. 2012 Jan 23；14（1）：R17