胆固醇代谢知多少

随着人们生活水平的提高，心血管疾病已成为全球死亡的主要原因，严重威胁人类健康，而胆固醇代谢异常与心血管疾病的发生密切相关。18世纪末，法国医生François Poulletier首次从胆结石中分离出胆固醇，随着研究的逐渐深入，人们认识到胆固醇代谢平衡对于维持机体的生命活动至关重要。

胆固醇分子的结构较为简单，可以分为三部分：亲水的羟基头、碳碳环和疏水的尾巴。胆固醇的羟基头可以与磷脂的亲水头结合；而疏水尾巴和磷脂的疏水尾巴结合，从而插入细胞膜，调控磷脂双分子层，维持细胞膜的流动性、通透性和稳定性等。除此之外，胆固醇还可以转变为固醇类激素（如雌激素和睾酮）和维生素D。在血液中，胆固醇组成了血脂的一部分。血浆中胆固醇水平上升，尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平的上升，会大大增加动脉粥样硬化的患病风险。因此，维持胆固醇的代谢稳态极其重要。

胆固醇的代谢可以分为外源摄取、内源合成、外排和酯化等四个主要部分。胆固醇主要来自于肝脏和食物，其中肝脏来源的胆固醇约占四分之三。通过转运蛋白NCP1L1，肠上皮细胞可以吸收肠道内的胆固醇分子，将其与载脂蛋白ApoB，甘油三酯等组装成乳糜微粒分子，经由淋巴管进入血液循环。在血液中，乳糜微粒中的甘油三酯被外周组织水解吸收。肝细胞表面的低密度脂蛋白受体LDLR特异性识别乳糜微粒残留物中的APOB分子，从而将其吸收。肝脏也是胆固醇从头合成的主要部位。肝脏以乙酰辅酶A为原料，通过近30步酶促反应合成胆固醇分子，其中3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶HMGCR和鲨烯单加氧酶CM是胆固醇合成的限速酶。胆固醇还可以和胆汁酸、脂肪酸、载脂蛋白等一起组装成极低密度脂蛋白，释放进入血液，在血液中转变为中密度脂蛋白和低密度脂蛋白。在肝、肠细胞中，胆固醇可以外排到胆汁或肠腔中，被循环利用或排出体外。过量的胆固醇会被酯化为胆固醇酯，储存在脂滴中或包裹进脂蛋白颗粒的中心，再次释放入血。

机体具有精密的负反馈调节机制来维持胆固醇的稳态，其中有一个关键的转录因子——SREBP2。如果细胞内的胆固醇含量较低，SREBP2结合其伴生蛋白SCAP，进入囊泡，从内质网转移到高尔基体中。SREBP2在高尔基体中被位点1蛋白酶和位点2蛋白酶依次水解切割，成熟后进入细胞核，启动下游基因的转录，如Ldlr，Hmgcr等，促进胆固醇的从头合成和吸收。细胞内的胆固醇含量上升，就会与SCAP蛋白的SSD结构域结合，触发SCAP与胰岛素诱导基因Insig的结合，从而将SREBP2限制在内质网中，阻止SREBP2的激活及调控基因表达，抑制胆固醇的从头合成和吸收。限速酶HMGCR的含量也受胆固醇水平调控。胆固醇的浓度较低时，HMGCR相对稳定；胆固醇浓度升高，就会与SSD结合，使INSIG与HMGCR的跨膜结构域结合，诱导HMGCR泛素化，经由内质网相关降解机制降解。通过复杂的调控途径，机体得以维持胆固醇的稳态。

但是身体的调控能力是有一定限度的，许多因素都会导致血浆中的胆固醇水平升高，比如环境因素和遗传性因素等。对大多数健康人群而言，机体可以通过自身补偿机制维持血液胆固醇稳定。如果长期摄入高胆固醇、高饱和脂肪酸和高糖饮食，机体很难适应这种压力，胆固醇水平就会异常升高。在家族性高胆固醇血症患者体内，LDLR基因突变，导致LDL清除减少伴有产生增加，肝脏无法有效摄取胆固醇分子，从而使血浆中胆固醇水平升高。一些糖尿病或甲状腺功能减退患者体内血脂水平也会升高。

到目前未知，市面上已经开发出了多种用于维持胆固醇稳态的药物。他汀类药物可以抑制胆固醇的合成，促进肝脏对胆固醇的吸收；依折麦布可以选择性抑制肠上皮细胞的胆固醇转运蛋白NCP1L1，减少胆固醇的吸收；依洛尤单抗通过抑制PCSK9的活性，维持LDLR稳态，促进肝脏对胆固醇的吸收。

更重要的是，如果想要维持胆固醇水平稳态，保持健康的生活方式必不可少。戒烟限酒控盐，杜绝高糖高脂的饮食模式，适量运动，控制体重等，都可以一定程度上改善胆固醇代谢异常。如果是遗传性因素导致胆固醇水平升高，除了保持健康的生活方式外，还应当积极寻求专业医生的建议。