二十年之诉（连载23）

对一桩延续二十年知识产权案例的剖析

书名：《二十年之诉》

（揭示中国知识产权发展进程中的国际较量与复杂矛盾）

作者： 杨黎光

出版社： 作家出版社

出版时间： 2022-06

ISBN： 9787521218527

定价： 79.00

第七章 失落的药业

第一节 默克的礼物

2018年4月6日，移动新媒体《知识分子》刊出了王丹红的文章《罗伊·瓦杰洛斯博士的礼物：为了一个没有乙肝的中国》，为我们揭开了30年前美国默克公司友情价转让乙肝重组疫苗技术给中国的尘封往事。

20世纪70—90年代的中国，可谓谈“乙肝”色变。

从70年代开始，因共用注射针头、有偿卖血输血、母婴感染等诸多原因，乙肝在中国大规模暴发。

1979年中国首次乙肝流行病学调查结果显示，感染率超过9%。按世界卫生组织标准，乙肝病毒感染率高于8%，就属于疫情严重的高流行区域。

1992年疾控中心的监测数据显示：中国1到59岁人群的乙肝病毒阳性率为9.75%，这意味着每10个中国人里面就有约1个人携带了乙肝病毒，总量占当时全球的1/3。

在这短短20多年的时间里，每年因乙肝病毒感染相关疾病而死亡的人数高达27万人，每年出生的2000万新生儿中，近1/10受到乙肝病毒的感染。

中国工程院院士、北京大学病原生物学教授庄辉指出，在乙肝疫苗推广接种之前，中国有1.2亿乙肝病毒携带者，其中三四千万人是母婴传播所致。“成人感染乙肝病毒，只有不到10%演变为慢性乙肝，新生儿感染的患病率则高达90% — 95%。”因此，对新生儿和儿童进行乙肝疫苗接种，乃是防治乙肝病毒的重中之重。

应该说，中国的乙肝疫苗研制工作起步不晚。从1973年开始，时任北京人民医院检验科主任陶其敏带领团队经过两年的刻苦钻研，终于在1975年7月1日，研制出了我国第一代血源性乙肝疫苗——“7571疫苗”。

按照科研流程，研制出的乙肝疫苗需首先在大猩猩身上进行动物试验。但当时的中国，外汇匮乏，购买动物试验所需大猩猩的经费迟迟不能落实。首支乙肝疫苗被无限期地冷藏起来。“不能再等了，自己先打！”8月29日晚，心急如焚的陶其敏回到家中对两个孩子说，“妈妈今天打了我们研究的肝炎疫苗试验针，很可能得肝炎。为了不传染给你们，你们也暂时离妈妈远一些，注意观察妈妈情况。”

此后两个月内，陶其敏每周抽血5毫升进行检测，第三个月转入定期检查，始终没有发现异常。三个月过去了，抗体出现了！若干年后，陶其敏在接受记者采访时，淡然回应当年这一以身试药之举：“其实当时并没有很伟大的想法，只想尽快得到结果。当然也想到最坏的结果，是自己会感染乙肝病毒，但不打这一针也可能会感染。”

时任北京生物制品研究所所长、现今的中国工程院院士赵铠，负责乙肝疫苗的开发、生产任务。该所也是中国第一个国家卫生防疫和血清疫苗研究与生产的专门机构。

1986年，北京生物制品研究所等单位开发的血源性乙肝疫苗终于投产。这种用乙肝病毒携带者的血浆纯化灭活后为原料制成的疫苗虽然有效，“但有三大弊端。”赵铠指出，“以病毒感染者的血浆为原料，有污染环境、伤害生产人员等风险；长期、大量从人身上采血，既损害健康，也无法保障稳定供应。最关键的是，血浆中除了疫苗生产必需的表面抗原，还可能携带其他病原体，存在潜在的其他疾病交叉感染风险。”

此外，受手工作坊式的生产流程制约，产能很低。

“血浆加工后得到抗原原液，先装在大玻璃缸里，再一支支手工稀释。”曾在北京生物制品研究所负责乙肝疫苗生产的赵景杰告诉记者，一些同事在操作时不慎划伤手指，就感染了病毒。低产能导致了高价格。当时该疫苗需要80元一支，而那个时候中国城镇职工收入大部分人一个月才30元。

也就是说，一个老百姓不吃不喝，也需要3个月的工资才可以打上一支疫苗。就在这一年，大洋彼岸的美国默克制药公司成功分离出了乙肝病毒表面抗原的编码基因，将其植入可大量繁殖的酵母菌细胞基因组内，能迅速合成大量抗原，由此推出了人类第一支基因工程乙肝疫苗。

基因工程乙肝疫苗不但完美解决了血缘性乙肝疫苗的上述弊端，更加重要的是，产能问题也迎刃而解了。“它不是生物工作者能完成的，涉及很多工程问题。”赵铠至今记得，受邀实地考察美方生产线，在全封闭的现代化车间内，他们习以为常的玻璃瓶罐、手工搬运都没有见到，取而代之的是几十、数百立方米的大金属罐和连接它们的全封闭管道。

“从培养酵母菌，到收获酵母细胞、破碎细胞、纯化抗原……都在流水线上完成，是纯工业化的。”

其实，稍早前中国也同时启动了三个乙肝疫苗研制项目：重组酵母乙肝疫苗研发、重组CHO细胞高效表达乙肝表面抗原的研发和重组痘苗病毒乙肝疫苗研发。但第一个项目因主要研发人员出国而中断。第二、三个项目虽然成功拥有了自主知识产权，但在可预见的时间内，无法实现大规模工业化、标准化生产。

乙肝病毒威胁甚嚣尘上。为了抢时间，赵铠建议国家直接引进默克公司的基因工程乙肝疫苗。当年国家卫生部一位负责人佐证了这个说法：“我们选择同意这项（技术转让）合同而不是开发自己的生产技术，是因为我们迫切需要缩短生产时间。”

甫一接触，双方都吓了一大跳。默克公司一开始给出了一个跟美国一样的采购价格：3支疫苗100美元。这个价格让谈判陷入了僵局，100美元在当时对于中国老百姓来说几乎是天价。中国每年有2000万的新生儿，那么就意味着需要每年给默克公司支付20亿美元。要知道，1986年中国总税收不过才200亿美元！

时任默克公司CEO和董事会主席罗伊·瓦杰洛斯在回忆录中这样写道：

最初我们希望向中国出售乙肝疫苗，但我们很快意识到，即便我们将价格降到最低，他们也难以承担。在美国，乙肝疫苗需要分三次注射，费用是100美元，但对当时的中国普通家庭来说，这笔支出相当于他们大半年的收入。因此，我们开始谈判技术转让，价格问题再次出现，我们将价格一再压低……我很焦虑，时间如此紧迫，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭，新生儿在出生24小时之内就应第一次接种疫苗……最后我提出以700万美元底价将这项技术转让给中国，因为我知道，我们培训中国工程技术人员和派遣默克公司人员去中国的费用，也将会大大超过这一数字……几个月后，中国代表团同意了这一提议。

当年谈判的双方都承认，从那时起，这项合同之于默克公司，几乎很难再赚到钱。疫苗研发动辄投入几亿甚至几十亿美元。一心推动此项合作的罗伊·瓦杰洛斯甚至与公司其他高管发生过争吵。

经过一年的谈判，1989年9月11日，中国代表团和默克公司签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。根据合同，默克公司收取700万美元，向中方提供现有生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设计，培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗。

此外，默克公司不向中方收取任何专利费或利润，也不在中国市场出售乙肝疫苗。

1993年10月，中国生产出第一批重组乙肝疫苗。

第一批接受该乙肝疫苗的新生儿，如今已经成年，他们的孩子在出生时也会接种乙肝疫苗。即使在今天，默克公司友情价卖给中国的重组乙肝疫苗技术，依然给中国贡献了65%的疫苗。

来自世界卫生组织的统计数据显示，中国乙肝疫苗的接种率，在1992年为30%左右，2005年，这一数值已经升至90%。以中国每年2000万新生儿计算，1993年至2018年的25年间，中国至少有5亿新生儿接种了乙肝疫苗。

监测显示，接种疫苗后，中国5岁以下儿童的乙肝表面抗原感染率降低了90%。15岁以下的儿童中，预防了约1600万至2000万例的乙肝病毒携带者。累计预防了280万至350万人可能死于由乙肝发展成的肝癌。

2014年，世界卫生组织向中国政府颁发奖项，以表彰中国在防控乙肝方面所取得的突出成就。

王丹红的这篇专题文章，以这么一段文字结束：“‘滴水之恩，当涌泉相报’，这是中华民族的美德。在默克公司将重组乙肝疫苗转让中国三十周年即将来临之际，《知识分子》谨以这篇文章，向罗伊·瓦杰洛斯致敬！”

这样的礼物，默克公司送了不止一次，不止一国。

“二战”结束后，日本国民深受肺结核之苦，但因国力贫弱，无力购买默克公司的特效药——链霉素。谁也没有想到，公司创始人乔治·默克做出了一个令人震惊的决定：向日本免除链霉素专利权，同时传授生产技术。受此优惠，日本制药公司得以生产出足够的低价链霉素，迅速遏止了肺结核的大流行。医者仁心。医生出身的罗伊·瓦杰洛斯光大了这种人道主义精神。

在他的主导下，1987年，默克公司与竞争对手分享了有关治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的研究结果，为艾滋病防治做出巨大的贡献。

更著名的是协助非洲人民抗击“河盲症”。

“河盲症”，也叫“盘尾丝虫病”，是一种名叫旋盘尾线虫的寄生虫寄生于人体皮肤、皮下组织和眼部，所致苔藓样皮炎、皮下结节和视力障碍，实际上是一种寄生虫病，又称“瞎眼丝虫病”。它广泛流行于非洲和热带美洲，在流行区造成了约5%—20%的成人失明。传染源是一种吸人血叫“蚋”的小昆虫。20世纪70年代，在全球肆虐的流行性疾病首推疟疾和非洲“河盲症”。全球大约有3700万人感染“河盲症”，27万人因此失明。

由世界卫生组织以及世界银行牵头的、用以消灭非洲11国“河盲症”的项目“盘尾线虫病控制计划”于1974年启动，向全球各大制药公司寻求帮助，开发药物以清除患者体内的线虫。但除了默克公司，其他制药公司对世界卫生组织的这一诉求并不感兴趣，纷纷拒绝了这一请求。

也就在这一年，1974年，时任北里研究所研究员的大村智在海边土壤中筛选出除虫链霉菌。这种细菌日后被发现可产生阿维菌素，可以消灭盘尾丝虫。大村智将这些菌种给了有意研发后续药物的默克公司。

当时的威廉·坎贝尔是默克公司寄生虫部门的资深主管，他参与了阿维菌素药物的研发，并且将阿维菌素提纯成毒性更低的伊维菌素。1982年至1986年四年期间，默克公司和世界卫生组织等机构开展了该药物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

1987年，它获得法国相关部门的火速批准。

这可能是制药史上最快的审批流程，从申请到审批，只用了两天时间。伊维菌素之所以这么快被法国政府审批下来，是因为饱受“河盲症”之苦的这些国家，大多是或曾是法国的殖民地。

尽管它没有获得美国食品与药品监督管理局（FDA）的批准，但并没有影响它成为一个伟大的药物。

2015年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家，一位是发现青蒿素，从而为逐步扑灭疟疾这个人类顽疾立下功勋的中国科学家屠呦呦。

另两位，就是开发伊维菌素的功臣，上述日本科学家大村智、爱尔兰科学家威廉·坎贝尔。

1987年，默克公司宣布启动伊维菌素无偿捐赠项目用于治疗“河盲症”。至今，默克公司已向30多个国家与地区捐赠超过25亿剂药片，帮助了约2.5亿“河盲症”患者，直接花费超过了2亿美元，从而使得“河盲症”几乎绝迹。