伟哥战争
书名：《二十年之诉》
（揭示中国知识产权发展进程中的国际较量与复杂矛盾）
作者： 杨黎光
出版社： 作家出版社
出版时间： 2022-06
ISBN： 9787521218527
定价： 79.00
对一桩延续二十年知识产权案例的剖析
第一章：失乐园
第四节 阴错阳差
对于现代制药业来说，任何新的基础理论的进步，都意味着新的靶点，新的药物的研发。三位科学家的发现，揭开了治疗心绞痛的百年老药硝酸甘油的作用机制： 硝酸酯类化合物被催化生成了一氧化氮，一氧化氮在“送信”的过程中又将三磷酸鸟苷（GTP）变成了环磷酸鸟苷（cGMP）。环磷酸鸟苷的增多会影响细胞内外钙离子的分布，也就影响了细胞的膜电位，从而使平滑肌松弛，增加血流量，降低高血压。环磷酸鸟苷的大量生成，可以促进血管的扩张，但在人体内，这一物质一般很快被一种当时大家都知道的磷酸二酯酶（PDEs）所调控，分解为其他物质。
这一机制的存在是为了维持人体内的平衡，如果环磷酸鸟苷太多，就会造成血压过低而引发人的休克。但是，如果是高血压病人，那就另当别论了，环磷酸鸟苷可是多多益善。自从三位科学家的研究被国际学术界承认以后，世界上许多制药公司几乎同时都在进行着他们的研究，希望将这一发现运用于他们的新药研制中，并且生产出一种新的治疗心脏病的药物。辉瑞公司作为世界上最大的跨国制药公司之一，当然也不想在这些研究中落到同行的后面，于是他们确定了一个研究计划，这个计划是将研制出一种新药，这种药主要是针对心脏动脉狭窄引起的心绞痛和降低人的血压。
辉瑞公司认定：研发新药物的关键是开发一种PDEs抑制剂。研究证实，环磷酸鸟苷不具有任何成药性，开发一种PDEs抑制剂是唯一选择。化学家尼克·特莱特被辉瑞公司挑选负责这个项目的研发。他发现PDEs有5种不同的亚型，不是所有的PDEs都对环磷酸鸟苷有作用。经过系列动物实验之后，在5种亚型中，发现PDE5是专门对环磷酸鸟苷起作用的酶。
1989年，辉瑞公司的科学家们开始在PDE5中筛选最适合的抑制剂，在众多候选中选择了编号为UK-92480的小分子化合物，即“西地那非”（Sildenafil）的前身，选择它的原因是因为UK-92480转化成“西地那非”时不需要分离纯化。“西地那非”于1991年进入了临床研究阶段。项目开始前，研究人员都信心满满，他们认为“西地那非”不会直接产生一氧化氮，而是通过抑制环磷酸鸟苷降解的方式，作用于平滑肌细胞，可以减少因一氧化氮增多而带来的副作用，还可以解决硝酸酯类化合物的耐受问题。
有关这项研究的科学解释将会变得十分复杂，那是非常专业化的，我们只需要知道，“西地那非”是一种新型的混合柠檬酸盐，主要功能是改善患者局部肌肉组织的血流速度，有效地扩张血管。由此可以发现，这种研究与三位科学家的发现，存在着某种联系，从某种意义上说，也可以认为是对一种学术成果的临床应用。在世界各地，辉瑞公司建立了许多药物研究机构，有关“西地那非”的研究以及临床试验，辉瑞公司把它设在英国肯特郡的一个海边的小镇，辉瑞公司早先在这儿投入了大量的资金，建立起了辉瑞公司欧洲药物研究中心。尼克·特莱特和他的研究小组，在这儿招募了300名有心脏疾病的患者，接受临床“西地那非”的药物试验。
在此之前他们已经进行了动物实验，结果表明“西地那非”对心肌局部组织的血流速度、扩张血管确实有一定的作用。他们向辉瑞公司总部呈送了一份报告，很快得到了用于临床试验的指令。一般情况下，一种新药开始用于临床，便说明这项研究工作最后阶段的到来。
为此整个研究小组成员都非常兴奋，接到指令的当天晚上，他们甚至聚在一起开了一个小型的party，攻关小组的所有成员甚至把他们的太太和女朋友都带来聚在一起，喝香槟庆祝。结果是，一期临床试验表明：“西地那非”口服以后吸收特别快，大约一个小时就可以达到血药浓度的峰值，但他们惊奇地发现药物的利用率一半都不到，其疗效与治疗心绞痛的一线药物——硝酸甘油相比，弱得不是一点点。
无论是特莱特，或者是小组中的其他成员，都不愿相信他们的运气是这样差，用了多年的时间，花去了数千万美元研究出来的成果，效果不佳。随着临床试验的深入，特莱特的心情更加沉重起来，事情确实有点不妙，药物反应在动物的身上比较明显，但用在人的身上几乎没有太大的变化。一开始还怀疑是受试者存在着抗药性，但是如果说300个试验对象全部具有抗药性，那就只能说明一个问题，这种药对人根本不起作用。
后来还有媒体披露说，它的副作用甚至让受试者产生过危险。特莱特面临着一种十分艰难的抉择，他是项目的负责人，这种抉择当然由他来决定，他给辉瑞公司总部写了一份详细的报告，在他看来早点结束试验，便是为公司节约一大笔开支。
辉瑞公司总部的决定很快就到了：立即停止试验。
“西地那非”作为治疗心血管疾病的药物，它的临床试验以失败告终。1991年4月那个春天的早晨，特莱特走进英国肯特郡那个小镇辉瑞公司研发中心的那座美丽的海边建筑，所有招募的受试者也都被通知到了这儿。从大门到楼上的会议室距离并不是很长，但那段路特莱特走得太沉重，好像每向前迈一步都要付出比以往更多的力气，特莱特完全是一副失败者的心情。
“整个研发过程明显已经到了穷途末路的地步。”据辉瑞公司的化学研究员大卫·布朗回忆，当时所有研究人员都没有参加新药研制项目审查会，“我们当时离失败如此之近，以至于大家甚至都可以嗅到大势已去的味道，很多人不愿意面对，所以没有去参加会议。”
终于来到了会议厅，里面已经坐满了人，特莱特已经能够听到人声鼎沸。特莱特走到主席台上坐了下来，看了看下面坐满的几百人，都是老人，特莱特与他们中间的许多人都十分熟悉，由于这次临床试验，他曾经多次与这些人交谈过，了解他们的资料和试验反应。他们当中男女差不多各一半，年龄都是60多岁，都是多年的心脏动脉狭窄患者，由于血管供血量不足，他们常常会出现心绞痛的症状。特莱特当然知道这种疾病给人们带来的痛苦，也非常清楚面前这些老人，对他试验的结果充满了期待。
特莱特不得不开口了，首先他说：“非常抱歉！”他声音低沉地宣布说，“我知道这是一个令人沮丧的消息，但是我不能不向诸位宣布，公司昨天已经正式通知我，停止对‘西地那非’的临床试验。由于‘西地那非’没有给各位带来理想的效果，所以我们不得不中止试验。这次研究工作暂时结束了，谢谢诸位的配合，希望你们将以前发给你们的药物全部上交上来，我们要回收。”特莱特的话音刚落，一位胖老头就站起来大声说：“我们不在乎是不是继续进行试验，但是我们希望继续得到这种药。”
“为什么？你不是说它不起作用吗？”特莱特十分吃惊。
“是的，它对我的心脏看起来不起作用，”这位72岁的男子指着自己的裤裆，“但是对我的这儿起作用。”人群中顿时爆发出一阵哄堂大笑。在严肃的科学实验中，这真是少见的一幕。这位叫鲍勃的心脏病患者，有点不好意思地说：“我每次吃了这个药，都觉得有些冲动，不信，您可以去问我的妻子，她能够给您肯定的答案。”人们又是一阵哄笑。这番对话让特莱特蓦然想起负责临床研究的科学家麦克·阿伦此前提到过，但并没有引起团队重视的一个副作用报告：研究人员让一些受试者连续服药，观察“西地那非”的药代动力学。其中服用较高剂量的受试者，出现了阴茎勃起次数增多的现象。
但是由于受试者比较年轻，对于那些有高血压、糖尿病的老年勃起功能障碍患者，是否可以起到作用是个未知数，再者他们是研究治疗心脏病的药，勃起功能障碍是属于泌尿科范围的，所以，没有引起他的重视，只是把它当作副作用进行了记录。
听到鲍勃的一番话，一束挽救项目的希望之火在特莱特心中重新燃起。他立即通知研究小组所有成员归队，对受试者进行了一次广泛的专项调查后，项目组正式向辉瑞公司决策层建议转换赛道，抽调泌尿科专家参与试验，以治疗男性ED为方向，来开发这种药物。虽然没人能预测这导致阴茎勃起的副作用会是一个重大发现，但辉瑞公司不希望此前投入的研发经费打水漂，做了一个绝对不会后悔的决定，迅速充实了研发队伍，增加了泌尿科专家，仍以特莱特为项目负责人，继续研究“西地那非”对男性勃起功能治疗的试验。精明的辉瑞公司，立即注册了“西地那非”在治疗ED上的专利。
这个副作用成了这个团队的救命稻草。“西地那非”的临床试验就此转向。为了证明“西地那非”治疗ED的机制，辉瑞公司的研究人员假设阴茎海绵体的平滑肌中也存在PDE5，当性兴奋时，阴茎的血管内皮释放一氧化氮，产生环磷酸鸟苷，“西地那非”阻止了cGMP降解，从而放松阴茎海绵体的平滑肌，使里面的血管充盈，达到勃起的效果。
随后进行的体外阴茎组织测试，证实了这一假设。但有一点，当病人不够兴奋时，无法刺激产生一氧化氮，即使是口服“西地那非”也不能使阴茎勃起。1994年5月，进行了有限的二期临床试验，12个勃起功能障碍的患者参与试验，其中有10个患者仅服用“西地那非”一次之后，勃起功能就有了很大改善。而12个服用安慰剂的受试者，只有2人反应有效果。显然，这是一个美好的开端。开始进行大规模临床试验时，一个突出的问题摆在了研发小组面前：没有足够的药物来进行试验！以原有方法生产的药物根本不能满足试验所需，迫切需要一个新的合成路径才行。这回该化学家登场了。1995年4月，以邓恩为首的研发小组发明了一个新的合成路径，仅仅用了13个星期就把“西地那非”的产能从10g放大到了1000kg。
辉瑞公司立即申请了一个专利，来保护这种新的合成工艺。
说到邓恩，他16岁就辍学进入一家化工厂工作。1984年，他辞职来到帝国理工学院读书，师从里斯教授，开始了自己真正的化学研究。正是这种先实践、后理论的特殊经历，使得他在工作中极具自主性和创新力，从而在极短的时间内，完成了对“西地那非”生产技术的革新。考虑到该药物的特殊性与私密性，负责设计临床试验的奥斯特罗，将测试场景放到了受试人的家里。患者以日记的形式，记录勃起效果及伴侣的满意度。必要时，伴侣也同题作文，作为备用结果。从1994年9月至1995年2月进行的第一系列主要临床试验是双盲实验，来自英国、法国、挪威和瑞典四国的共300个人参与。
反馈结果好得几乎令人难以置信：在50毫克剂量下，使用“西地那非”的88%的病人报告提高了勃起功能，使用了安慰剂的病人，只有39%的报告有此效果。在随后的标记公开的225名患者参与的研究中，87%的病人认为他们的勃起功能提高了，90%的病人希望继续治疗研究。这里需要说明一点，“西地那非”并非对于每一个人都有效。在临床试验结束后，按照管理规定，要求病人将在临床试验中未用完的药片上交。但是，这一次，几乎所有的受试者都拒绝上交没用完的药片，“哦，我把它们冲到马桶里了。”至1997年，辉瑞公司马不停蹄地进行了系列临床试验，针对不同原因引起的ED，不同剂量的“西地那非”是否有效，单次服药和非单次服药的区别，分别进行了研究。结果令人欣喜，“西地那非”对不同原因导致的ED都有比较好的疗效。
1998年初，精明而充满商业头脑的辉瑞公司将“西地那非”治疗ED的试验发表在《新英格兰医学杂志》上的同时，也向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了注册申请，并很快于同年3月份获批，以商品名“Viagra”在美国进行销售。9月份获得了欧洲药品管理局（EMA）批准，作为ED患者的第一个口服治疗药物。“Viagra”由Vigor与Niagara两个英语单词合成，Vigor意为“强壮”， Niagara就是举世闻名的尼亚加拉大瀑布，合起来的语意为“精力强壮如同澎湃的瀑布”。特莱特曾经用一个上下水的比喻，来解释“西地那非”的作用机理：那就是一氧化氮（NO）是水龙头，环磷酸鸟苷（cGMP）就是水，而磷酸二酯酶（PDEs）则是一个开着的排水口。