记忆药物：给大脑一粒“伟哥”

（文 / 鲁伊 田芸）

什么是记忆？专家告诉我们，

(插图：象牙黑工作室)

记忆是一个复杂的概念，大脑的每一个层次都会参与其中。左半球作用于语言记忆，右半球作用于形象思维，海马区是短时记忆的加工平台，各司其职，各尽其用。

什么是失忆？对每一个并非受到特别损伤的正常人，遗忘是一种正常的机制，如果不能遗忘，人将会非常痛苦。而随着年龄增长的记忆衰退，更是自然的生理现象。

我们的记忆真的出了问题吗？对于正常人，这只是一种主观感受。因为社会的紧张、人与人之间的竞争与比较，让每个人对自己的要求提升到最高的水平，不满足则相应而来。

存在能够改善记忆的药物吗？记忆是多方面作用的结果，缺水、缺糖、缺氧、缺某种蛋白，都会影响记忆。而改善这个词，本身就是模糊的。解作improve，为有缺陷的人提供他们缺乏的东西，从而使记忆恢复正常水平，答案是肯定的。解作enhance，想额外添加某些东西来让记忆超出正常水平，专家告诉我们，那完全是不可实现的使命。

当我们了解到所有这些出自权威之口的道理时，似乎所有相关的问题都可以迎刃而解。然而，实际情况却并不是那么简单。

“我们这里有个年轻的院士，道理比谁知道的都清楚，可是他的孩子向他要‘脑轻松’，他不一样也得给买吗？”当我们关于记忆的采访接近结束时，接受采访的一位中科院心理研究所的专家这样对本刊记者说。他执意不肯透露自己的姓名，因为“采访我们的人多了，但真正把这个选题做好的不多。而且，许多药厂知道了我们的说法不高兴，觉得这样损害社会经济发展了”。

“笛卡尔错了”

记忆是一个生物学过程，像所有其他的事物一样，它能够被现代生物学所操纵。你不仅能够打断它，也能够改善它。笛卡尔是错的。——蒂摩西·图利

法国17世纪哲学家笛卡尔在自己的二元论中，将世界分为“广袤的实体”和“思考的心灵”，并将思维作为心灵所专有的属性。在随后的几个世纪里，就这一问题的真伪，哲学家和科学家之间的争论从来就不曾停止过。现代分子生物学、细胞学和神经学的进步，使人类发现，人脑中的1000亿个神经细胞通过彼此接触点(即突触)间的化学反应交流和物质传递，构成了人类的思维以及记忆。这对笛卡尔的理论不啻为根本性的打击。然而，仍然有一些人坚持认为意识存在于大脑细胞之外。对于这些固执的少数者来说，72岁的艾里克·坎德尔(Eric Kandel)和47岁的蒂摩西·图利(Timothy Tully)，以及其他一些研究人员所从事的工作，可能将最终为这场争论画上一个句号。而他们的终极武器，就是一种实实在在的、能够改变人类记忆的药物。

在位于新泽西北部州立公路边上一座不出名的写字楼中的一个小实验室里，以艾里克·坎德尔为首的记忆药业(Memory Pharmaceuticals)公司的研究人员正在用电极刺激老鼠大脑的方式模拟新的记忆形成时大脑细胞中所产生的变化。通过向这些脑细胞上滴加各种不同的试验药物，他们试图从中找出一种能够使神经元之间产生更强有力、更持久的连接的药物，那就是从前只在科幻小说中才会出现的能够增强人的记忆力的“灵丹妙药”。通过对记忆是如何形成及失去的分子密码的成功破解，研究人员已经迈出了关键的第一步。在确定了大脑细胞中控制记忆形成的基因和蛋白质之后，生产出一种用于大脑的“伟哥”，一种能够使随着年齿渐增而功能萎缩的器官重现活力的化学物质。

目前，为尽早生产出能有效增强记忆的药物，包括众多小型生物技术公司和像默克制药(Merck)、杨森制药以及葛兰素史克这样的药业巨头在内的各方人马纷纷亮出自己的十八般武艺，展开异常激烈的商业竞赛。而记忆药业公司一直是这场竞赛中的领跑者之一。这不能不归功于它的创立者——世界记忆学研究领域中的重量级人物、2000年诺贝尔生理学及医学奖获得者艾里克·坎德尔。2000年10月9日，在距离坎德尔的71岁生日还不满一个月的时候，瑞典卡罗林斯卡研究院诺贝尔奖评审大会将该年度的诺贝尔生理学及医学奖颁给了他和另外两位学者：瑞典哥德堡大学的阿维德·卡尔森(Arvid Carlsson)教授和美国洛克菲勒大学的保罗·格林加德(Paul Greengard)。颁奖致词指出：“艾里克·坎德尔的工作向我们展示了……短期和长期的记忆是如何产生的。而记忆构成了我们能够存在于世界上并互相沟通的根本基础。”

作为一个在“二战”开始前几个月才随同父母移民美国的维也纳人，与纳粹相关的可怕的童年记忆成为促使坎德尔从事心灵和记忆研究的原因之一。从50年代起，这位在纽约大学医学院攻读医学博士学位时便以渊博的学识崭露头角的精神病学学者就将自己致力的方向放在人类记忆的研究上。无论是作为哈佛医学院的精神病医师，或是纽约大学的生理与精神病学系副教授，还是他迄今为止仍然担任的哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系教授及哥伦比亚大学霍华德·休斯医学研究所的资深研究员，坎德尔一直坚信自己能够借助研究海兔(Aplysia)的神经细胞而最终揭示人类记忆的奥秘。

尽管从一开始，就有许多同行对他的研究存在疑问，但执著的坎德尔在几十年中一直坚持进行自己的试验。启发了他的灵感的，是精神病学历史上的一个著名的病例。1953年，一位在医学文献记载中被称为H.M.的27岁的患者，因为严重的癫痫病而被切除了大脑中的海马区(Hippocampus)。手术后，他的癫痫不再发作，逻辑推理能力也完好无损，但却不再能够记起哪怕只是几秒钟之前发生的事情。奇怪的是，这位H.M.回忆自己的童年时代时却毫无困难。这个案例意味着，海马区对外界的各种即时感觉转化为记忆非常重要，但却不是最终存储记忆的地方。它成了当时的科学家所掌握的记忆在哪里并如何形成的最初的线索。而从这一点出发，坎德尔将研究焦点放在隐藏在记忆之后的细胞的工作方式与过程之上。

研究记忆如何在拥有1000亿神经细胞的人类大脑中形成的问题是极端困难甚至是不可能实现的，在这一点上，坎德尔聪明地另辟蹊径。深信即使是最简单原始的生物为了生存也必须学习，他将只拥有2万个神经细胞的海兔作为自己的简化试验对象。这种裸鳃亚目海洋生物的神经细胞相当大，不借助显微镜，肉眼即可观察得到。

在一系列具里程碑意义的研究中，坎德尔通过测量海兔在感知到危险时收缩鳃部的这一基本反射，说明了简单记忆的形成方式。他了解到海兔的神经细胞能够通过某种电化学反应加强彼此间的联系。打个比方说，短期记忆就如同短暂的一夜情，由连接细胞的化学键迅速而强烈的刺激所构成，但这种效果在几分钟或几小时候就会消失得无影无踪。长期记忆更像是牢固的婚姻，可以由不断产生的强化连接神经细胞的神经键的新蛋白质维持在某个地方达数年之久。然而，即使是这样的记忆，也会随着时间的流逝而慢慢消失。

70年代末期生物科技的出现使坎德尔和其他的科学家能够在分子层次上考察记忆，这是非常关键的一点。一旦人们了解了分子的工作原理，药物作用指向就非常容易找到。在这个时期，在坎德尔的协助下，一种名为环单磷酸腺苷(cAMP)的信使物质被发现在记忆的形成过程中扮演主要角色。它位于细胞表层中，当接收到其他细胞的信号时开始分散并发挥作用，激活能够暂时刺激推动两个神经细胞间连接的蛋白质。然而，环单磷酸腺苷只是一种信使，它不能生成对于建立长期记忆至关重要的新的蛋白质。在1990年，坎德尔终于找出了一种与此相关的cAMP反应结合蛋白(CREB)。他领导的试验小组尝试锁住海兔神经细胞中的CREB，结果发现新的长期记忆也同时被锁住了，而短期记忆则没有受到任何影响。

记忆力衰退的老人(法新/AFP)

尽管坎德尔迈出了第一步，但在确切获知CREB对记忆的重大影响这一领域中，比坎德尔年轻25岁的蒂摩西·图利及其同事杰瑞·尹却做出了最重大最有意义的突破。出身于爱尔兰天主教家庭的图利是一位脚踏实地的学者，在伊利诺斯大学完成了基因学学习后，与他的10人研究小组一道，在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)展开了与坎德尔十分相近的研究。

与坎德尔不同，图利选择了果蝇作为自己的研究对象。同海兔相比，果蝇具有许多独特的优点。它的行为所包含范围更广，基因易于改变，在一个试管中就能繁殖出几百万只。在1994年，图利和尹通过改变果蝇基因，使其CREB蛋白发挥作用的方式，制造出带有“照相机般记忆力”的果蝇。普通的果蝇需要尝试十次才能够学会躲避带有气味的电极区，而图利的“聪明果蝇”只要一次就能够学会这一点。在此之后，其他研究人员也证明了CREB在老鼠身上也能够起到相似的作用。

果蝇试验证明了脑细胞中的CREB的确是控制记忆形成的分子。它能够帮助基因生成神经细胞间永久连接的新蛋白质，长期记忆就储存于这些连接之中。图利和坎德尔的研究小组还都发现了CREB的抑制剂。当图利使用过量的CREB抑制剂改变果蝇的基因时，那些果蝇经过多次尝试依然不能形成记忆。这证明了CREB抑制剂在另一方面能够有效的阻止记忆在大脑中形成。

1997年冷泉港实验室、美国OSI制药公司和瑞士罗氏制药公司(Roche)共同创办了由图利负责记忆药物开发的赫利孔医疗公司(Helicon Therapeutic)。之后一年，坎德尔也创立了自己的记忆药业公司。

在坎德尔的实验室中，研究人员已经找到了二十余种作用不同的磷酸二酯酶-4(PDE-4)的变异种类。他们小心标记出每种变异PDE-4在大脑中被发现的位置。目前，能够锁住这些只存在于海马区的物质的药物已经在测试当中。在动物试验中，这种药物能够改善老化大脑细胞，但却不会产生从前试验药物的呕吐等副作用。第一例人体试验可能将于18个月后进行，而试验对象很可能是老年痴呆病患者。记忆药业公司的总裁、前任拜尔制药痴呆症研究中心负责人阿克谢·乌特贝克(Axel Unterbeck)指出：“如果(这种药物)是安全的，市场将会是不可估量的。”

图利的赫利孔紧跟记忆药业的步伐。这家公司的研究人员已经对可以刺激CREB和cAMP增多的20万种化合物进行了筛选，并制成了数种可能的备选药物。目前，赫利孔的药物已经能够使服用它的老鼠学习速度比普通老鼠快两倍。

其他一些大公司也在行动中，成功对于所有竞争者而言，只是一个时间问题。