2010，人造生命元年

（文 / 曹玲）

( 文特尔驾驶着他的科研船——“魔法师二号” )

你好，辛西娅！

克雷格·文特尔（J.Craig Venter）用了15年来完成他的梦想：从零开始建造一个基因组，然后用它来合成一个人造生命。今年，他和他的团队如愿以偿，终于在实验室里制作出一个细菌的染色体，然后成功将它打入另一个细菌内部，取代了原有细菌的DNA，在新基因组的操控下，这个微生物开始复制合成新的蛋白质。

一个新生命由此诞生，它被称为“辛西娅”（Synthia），英文意思就是“合成体”。文特尔说：“这是世界上首个合成的细胞，能够自我复制的物种，它的母亲是一部计算机。”

文特尔是美国一位生物学家，目前是克雷格·文特尔研究所（J.Craig Venter Institute）的主席，这家研究机构涉足许多不同领域。同时，他还任职于合成基因组公司（Synthetic Genomics），这是2005年他与别人合伙建立的，专以经过改造的微生物生产作为替代燃料的乙醇与氢。文特尔的研究小组还有一艘由游艇改装成的科研船，称为“魔法师二号”（SorcererⅡ），专门研究海洋微生物。

自文特尔打算在实验室里合成生命之际，他的信念就是：“只要能制造出结构科学的基因组，就能像造机器一样再造出生命。”他的研究团队将人造生命的研究分为“三步走”，而整个过程是从4种化学物质开始的，这4种物质就是中学生物课中都学过的A、G、C和T碱基。在第一步中，他们首先制造出4种碱基，这4种碱基可重复配对58万次，合成数百万DNA片段。第二步是将这些片断“组装”成DNA链，并形成完整基因图谱。第三步，将合成的基因组注入剔除了遗传物质的细胞中，如果能够激活细胞，就可以宣告全球第一个“人造生命”诞生了。

( 与文特尔合作完成生殖支原体基因测序的汉密尔顿·史密斯 )

1995年，他与克雷格·文特尔研究所的同事克莱德·哈奇森（Clyde Hutchison）和汉密尔顿·史密斯（Hamilton Smith）共同领导一个小组，对一种叫做生殖支原体（Mycoplasma genitalium）的细菌进行了测序，发现它的染色体只有60万碱基对，500个基因，是已知的最小的细菌基因组。相比较而言，人类的DNA图谱上共有约2万个基因。它的基因组中约4/5的基因对细菌的生存至关重要，剩下的1/5即便是被剔除，也不会对其产生有害影响。支原体可以算作是目前能在无生命培基中生长繁殖的最小的微生物，大小介于细菌和病毒之间，而生殖支原体又拥有支原体中最小的基因组，是研究的好材料，可以通过加入特定的基因让细菌变成一个工厂，制造对人类有利的化合物。

于是他们打算从生殖支原体入手，合成完整的染色体，然后在一个受体细胞内表达。不过这两步都需要花时间，因为制造和熟练操控染色体的技术并不存在。2007年，文特尔、哈奇森、史密斯和同事成功地将天然染色体从一个微生物移植到另一个微生物。2008年，他们制造出一个和生殖支原体相匹配的人造染色体，并且包含“水印”DNA序列，这种序列能够让人们区别出人造基因组与天然基因组。

( 与文特尔合作完成生殖支原体基因测序的克莱德·哈奇森 )

接下来就要把这两个步骤合二为一，这曾使他们的工作陷入困境，一部分原因在于生殖支原体生长缓慢，一个实验就要做好几周。于是，研究小组决定中途更换一种微生物，他们选择了100万碱基对基因组，生长迅速的丝状支原体（M.mycoides）重新开始工作。去年，这个小组成功地提取丝状支原体的天然染色体，加入酵母菌中进行遗传改造，然后把它移植到山羊支原体（M.capricolum）中，希望这个染色体能够控制细胞，像天然的染色体那样工作，成为新的生命形式。

研究人员用的是实验常用的酵母菌来装配合成DNA，利用了酵母菌的DNA修复能力。他们先是在酵母菌中串好1万个碱基序列，然后是10万个碱基序列，直到最终串成了整个基因组。然而，当他们最初将合成的基因组移植到山羊支原体内时，什么都没有发生。就像调试计算机软件程序来寻找bug一样，他们分析了移植的人造DNA和天然DNA，终于发现合成基因组中有一个碱基对是错的，这个错误耽误了他们3个月。

( 合成基因组项目负责人丹尼尔·吉布森 )

在数月不成功地移植各种不同组合的基因组之后，他们时来运转。大概一个多月前，研究人员发现一种蓝色的细菌菌落在实验室平台上飞快生长，而蓝色则显示细胞是使用了新的基因来制造蛋白质。项目负责人丹尼尔·吉布森（Daniel Gibson）于是通知文特尔说他们成功了，文特尔则回复道：“我要带着摄像机去拍下来。”

他们从这个菌落中提取了DNA进行排序，确认了这种细菌含有的是合成基因组，它制造的是丝状支原体的蛋白而非山羊支原体的蛋白，并且长得也像丝状支原体。文特尔说，我们的确是将基因组从一个细胞转移到另外一个细胞了。

( 蓝色细菌簇的电子显微镜照片 )

他们建造的人造染色体由108万碱基对组成，包含约850个基因，还具有创造性地制造了“水印”标记，标记包括46名科学家和研究员的名字、研究所的网址，以及爱尔兰作家詹姆斯·乔伊斯（James Joyce）的名句：“生存、犯错、倒下、战胜，用生命创造生命。”

人们对他的这一成就欢呼雀跃。多名研究人员和伦理学家说，它开创了前所未有的操控生命方式。多年来，科学家一直在改造DNA片段，创造出各种各样的基因工程植物和动物，如今创造完整生物体的能力为人们提供了新的掌握生命的权力。

( 培养皿里出现蓝色细菌簇表明，人工合成的基因转移到新的细胞内之后，成功进行了自我复制。 )

哈佛实践伦理学教授列库斯评论此事认为：“文特尔打开了人类历史的大门，窥探它的未来。他向上帝的角色迈进，但是，所要面对的风险也是前所未有的。”

这项生物技术有着巨大的意义。“比如合成具有特殊功能的新微生物，可以被人们用做替代石油和煤炭的绿色燃料，还能分解火力发电厂排放的二氧化碳，帮助清除危险化学物质或辐射等，用于合成能帮助消除过多二氧化碳的细菌，制造疫苗等等。人造生命将会在未来解决一系列目前人类难以克服的问题，比如抵御疾病、消灭温室气体、吃掉垃圾等等。”中科院规划战略局副局长田洺告诉本刊记者，他以前在中科院研究生院教授自然辩证法，“科学是把双刃剑，科学所带来的问题不是科学本身的问题，而是人类没有好好利用科学的问题，如果有好的监管，科学可以持续地造福人类。”

在许多生物学家看来，文特尔的“合成细胞”只是个验证项目，用于培育它的实验室技术将会很快被应用于其他更具商业潜力的细菌种类。事实上，多家公司已经试图在合成生物学这个新领域发掘商业产品。文特尔博士建立的合成基因组公司和石油企业埃克森美孚（Exxon Mobil）集团就签订了一份价值6亿美元的合约，帮其制造一种可以将二氧化碳转化成燃料的藻类。文特尔说，他已经着手为这项技术申请专利，尽管现在这种专利类别会面临很大的法律挑战。

也有人说他并非合成了一个新的生命，他只是人工合成了一个基因组，然后转移到一个细胞环境中发育和生长。中科院微生物所所长高福说：“这个例子中的山羊支原体就并非由人类制造，而是一个被掏空了一串物质的细胞。对于‘人造生命’而言，合成遗传物质很重要，但是人造出合适的细胞环境还有更长的路要走。”

还有讨厌文特尔的人将他的“制造新生物”比喻为组装汽车元件，说文特尔等人的工作是建立在其他很多科学家的研究成果之上的，完成这样一个实验需要明白DNA复制、遗传信息转录、翻译和蛋白质合成很多步骤，还需要了解化学合成核酸的方法。文特尔并非这些方法的发现或贡献者，他们的工作只是利用这些现有的技术“装配”出了一个人工生命体。

但是不管怎么说，大部分科学家都认为文特尔的工作意义巨大，这是第一个由人类组装的能够繁殖的生命体，得诺贝尔奖是早晚的事。

“坏小子”文特尔

文特尔这个人和他从事的研究一样让人好奇。他是科学界公认的富有冒险精神、野心勃勃的科学家，于2007和2008年入选《时代》杂志影响世界的100人。他一点儿也不谦虚，这个56岁的美国人炫耀他的Learjet飞机、游艇和劳力士表。虽然已经成为继沃森和克里克之后最有名的分子生物学家，但是在卡通画里，他还是被描绘成一个自私自利的科学家，曾被共事者称为“希特勒”和“投机取巧的疯子”。对此，他有相当高的免疫力，他称那些不理解他想象力的人为“愚钝者”。他超级自信，自问自答道：“我的研究和那些诺奖得主的工作相比是一样有水平的吗？是。”

他财产过10亿美元，一天内就能在纽约股票市场挣到数亿美元，他对科学的钻研不仅是出于热情，也期望从中得到巨大的利益，他被称为生物界不折不扣的“坏小子”。对此田洺向本刊评价道：“科学家并不是道德上都十全十美的，爱迪生是吝啬鬼，爱因斯坦很好色，他们能在科学领域做出伟大的成就，难道指望他们在生活中所有的方面都循规蹈矩吗？只要他们的工作能够给人类带来福祉，就不能单纯地说他‘坏’。现在的科学界越来越温吞水，需要文特尔这样有个性的科学家出现。”

文特尔于1946年10月14日出生在犹他州盐湖城，上高中时，整天不是追女孩就是去冲浪，曾在游泳队中打破过游泳纪录，却差点因学习成绩不好而退学。中学毕业后，文特尔参加了海军，在新兵智力测试中，得了最高分3.5万分，此后很不幸地被派往越南战场。他对战争深恶痛绝，一直设法回国，“越战”对他影响很大，让他意识到生命的珍贵。

回国后，文特尔靠自己的努力取得了加州大学圣迭戈分校生理学及药理学哲学博士学位，从此走上了科研之路。接着他进入纽约州立大学水牛城分校担任教授，1984年进入美国国家卫生研究院工作。1992年，他成立了私人的基因组研究所，约3年后，成功分析出一种导致幼儿脑膜炎的生物体的基因组序列。

而给他带来“坏小子”名声的事件源自他勇于尝试击败世界上一流科学家的大胆作为。1990年10月，人类基因组计划启动，美、英、日、法、德、中六国相继加入其中，按最初的设想，该项目将耗资30亿美元，在2005年完成人类基因组的测序工作。然而，1998年5月，文特尔的介入打乱了“人类基因组计划”的原有步调。在帕金·埃尔默公司3.3亿美元投资的支持下，文特尔组建了一个私营性质的基因研究机构——塞莱拉公司（Celera Genomics）。文特尔“狂妄地”声称，要在3年内完成人类基因组的序列测定，目的是抢在“国际人类基因组计划”前完成，以便将人类基因组图谱申请成专利。

他有勇气和“国际人类基因组计划”叫板，是因为他掌握了一项被称为“鸟枪测序法”的技术，俗称“霰弹法”。它有点类似生活中玩的拼图游戏，拼图游戏将一个完整的画面分成杂乱无章的碎块，然后重新拼装复原。“鸟枪法”则是先将整个基因组打乱，切成随机碎片，然后测定每个小片段序列，最终利用计算机对这些切片进行排序和组装，并确定它们在基因组中的正确位置。这种方法只是对以往“快速标签测序法”的一种改进，但他把大量工作交给计算机后，大大提高了基因测序工作的速度。正是他参与了竞争，所以“国际人类基因组计划”不得不加快了速度，得以提前完成。

文特尔想把人类基因组申请成专利的想法受到了全世界的指责，然而，人们不得不看着他一步步接近成功。为阻止人类基因组专利落入文特尔之手，2000年3月14日，当时的美国总统克林顿和英国首相布莱尔曾联合发表声明，宣布两国政府都支持把基因组数据向全世界免费公开，文特尔想垄断基因组专利的企图受挫。但是，美国曾有认可基因专利的先例，如何回报文特尔研究工作的应有价值成为棘手问题。

后来，由美国政府出面，达成公私两大研究组织的和解，这样对整个人类基因图谱的绘制是个极大的促进。2000年6月26日，时任美国总统的克林顿在白宫郑重宣布，“人类有史以来制作的最重要、最惊人的图谱”——人类基因组草图完成。克林顿身边有两位科学家，一位是一直为政府服务的弗朗西斯·科林斯，另一位就是政府不得不邀请的文特尔。

由于人类基因组竞赛没有取得胜利，没能申请到人类基因组的专利，塞莱拉公司的股票一落千丈，公司运营出现了极大困难。为了挽救公司，文特尔提出了一个更为雄心勃勃的计划——以1000美元的价格为每个人测序基因组。文特尔承诺说，任何人只要付1000美元，就可以得到自己的基因图谱。每个人只要有了自己独一无二的基因图谱，不仅他的医疗保健将更加准确和有针对性，甚至他的法律、商务活动都有了可以依据的保障，因为别人无法模仿他的基因。

文特尔还透露说，塞莱拉公司公布的人类基因组图谱基本上就是他自己的个人基因图谱。虽然当时塞莱拉公司称，研究人员从20名捐献者选出来自不同种族的5个人，然后根据他们的基因绘制出基因组图谱，但实际上文特尔本人的基因对这份测序图贡献最大。

媒体指责文特尔以自己的基因图谱冒充全人类的基因图谱，虽然从科学上讲，这样做没有什么不同，采用不同人种的基因来测序主要是出于文化和解上的象征意义，但是大家还是觉得他人品有问题。对此文特尔辩解说，测序自己基因组的原因有两个，一个是对科学的好奇心，因为可能每个人都对自己的基因组感兴趣；其次是责任感，因为被测序的人，其基因隐私将会公之于世。作为人类基因组测序的积极推动者，文特尔认为他有责任做被测序的第一个志愿者。

但是，收费绘制个人基因图谱的计划进行得并不顺利。现在看来，1000美元测基因组计划很可能在几年内实现，但是在当时，一方面基因测序的成本并没能降到一个可以接受的水平；另一方面，愿意来尝试者太少，于是塞莱拉公司依旧处于经营困境中。2002年1月，文特尔的末日降临，公司董事会投票一致同意将其开除，他只好深更半夜悄悄地溜进自己的办公室收拾东西，灰溜溜地离开了自己一手建立起来的塞莱拉公司。

沉寂一段日子后，文特尔再战江湖。2002年4月，他为克雷格·文特尔科学基金会揭幕，并把他从塞莱拉公司拿到的1亿多美元捐给了基金会，从事对基因的非营利性研究。接下来，他找到了自己的新理想，这个理想可能是生命科学的终极目标：创造新的生命形式。通过15年的努力，他的理想终于得以实现。接下来，他要做的事情当然还有更多。■ dna测序技术生物技术人造人类染色体科学科普基因测序2010生命基因合成基因组细菌结构人类基因组元年