治愈糖尿病？

（文 / 陈赛）

( 华盛顿大学研究者保罗·莱西 )

一种能治愈糖尿病的手术

在多伦多总医院，林国栋（Tony Lam）教授告诉我，目前世上只有一种方法可以治愈糖尿病。

这是一种叫“胃旁路”的外科减肥手术：首先将胃部分为上下两个部分，上部较小，而下部较大，然后截断小肠，重新排列小肠的位置，改变食物经过消化道的途径，减缓胃排空速度，缩短小肠，降低吸收。

手术两天后，病人的血糖水平完全恢复正常，甚至连体重还没来得及下降。全世界很多案例都证明了这一现象。没有人知道为什么。

科学家猜想有可能是这个手术影响了肠道通往大脑的某些信号通道，而大脑能控制肝脏制造血糖的过程（血糖最主要的来源是肝脏）。

( 法国生理学家克劳德·伯纳德 )

又是科学上的一次阴差阳错，为人们对糖尿病的理解，开启了一个新的方向。

糖尿病：一个巨大的谜团

( 参与胰岛素试验的7岁女孩艾琳在注射胰岛素，她身后的两个女孩在调试给自己注射的剂量（摄于1954年） )

林国栋出生于香港地区，11岁移民到加拿大，在多伦多大学完成博士学位，前往纽约做博士后研究。回到加拿大后，他在多伦多大学担任生理与药物系的副教授，并主持一个专门研究糖尿病与肥胖症的实验室。

与胰岛素发现者班庭的紧张、神经质不同，林教授沉稳、精明，是一个有着商人气质的科学家。他理解商业在药物研发过程中的重要性，也喜欢谈论传播对于一个科学家的研究有着多么重要的影响。在加拿大的糖尿病医学界，他是一颗冉冉升起的明星。

( 多伦多医学院教授林国栋 )

从他的办公室窗口望出去，可以看到当年班庭发现胰岛素的实验室。1921年夏天的那个故事，至今仍是多伦多大学的一个传奇。

谈到班庭时，这位年轻的教授会有一些失落。毕竟，班庭发现胰岛素时才29岁，而他已经35岁。胰岛素从发现到临床应用，不过两三年时间；而他花上10年的时间，只是为了寻找一个药物的靶点（Target）。即使运气好，真的能找到一个靶点，从这个靶点到开发出一种对人体安全的药物，其间又要耗费多少时间，多少金钱，以及多少腹死胎中的可能性？

90年前，班庭所做的，只是找到胰腺里那种能够降血糖的神秘物质——胰岛素。今天，稍稍了解糖尿病的人都知道，这种激素的作用是帮助细胞储存糖和脂肪作为能量。如果一个人的身体不能制造胰岛素（Ⅰ型糖尿病），或者无法对胰岛素起反应（Ⅱ型糖尿病），就会导致血液内葡萄糖浓度过高，而长期高血糖水平会导致神经损害，从而引发肾衰竭、失明以及截肢等一系列并发症。

班庭很幸运，一开始就找到了一种降糖效果最强大的物质。此后绝大多数关于糖尿病的研究，无非是围绕“胰岛素”加以改善而已：提高胰岛素的纯度，延长胰岛素的药效，改善胰岛素的给药方式……未来30到50年内，胰岛素恐怕仍然是糖尿病最重要的药物。但是，它不是治愈之法。

在美国和加拿大采访胰岛素发现90周年的历史时，一直困惑我的一个问题是，以今天科学之强大，为什么竟一直搞不定糖尿病呢？一切研究和实验，无非是为了“降血糖”，到底有多难呢？

“最难的地方在于，血糖水平受很多因素的影响。”林教授说，“今天的科学家必须接受这样一个现实——糖尿病已经变成一个巨大的谜团，你只能在其中添加一小块答案。”

糖尿病研究的两个主流方向

在多伦多大学班庭与贝斯特糖尿病中心，主任盖瑞·刘易斯（Gary Lewis）告诉我们，目前国际上研究糖尿病的主流方向有两个：一是β细胞，二是胰岛素抵抗。

“β细胞是胰腺内胰岛素的主要生产者，Ⅰ型糖尿病正是因为某种尚不可知的原因，人体免疫系统突然攻击β细胞，导致病人的身体无法生产胰岛素。”

“目前来说，胰岛素泵是应对Ⅰ型糖尿病最好的办法，但就精确性和灵活性而言，它还远远不能取代真实胰腺的功能。胰腺像一台精密的计算机，每分每秒都在监控血液中的糖和其他营养成分，并做出相应调整。你吃的食物越多，胰腺感知到血糖浓度的升高，就会释放更多的胰岛素。”

“从长远来说，Ⅰ型糖尿病真正的解决方案是基于细胞的治疗，比如β细胞移植，或者利用基因工程，在实验室大规模以干细胞制造β细胞。”刘易斯教授说。

但他也告诉我们，这些技术都还有很长的路要走，比如移植必然意味着排斥与并发症问题。1972年，保罗·莱西（Paul Lacey），华盛顿大学的一位研究者，通过移植健康小鼠的β细胞，第一次成功治愈了一只糖尿病小鼠。但此后30多年，世界各地的科学家进行了400多次人体试验，都以失败告终。除了极少数的案例，大部分β细胞在移植几天后都停止了生产胰岛素。目前真正有现实意义的，是“人工胰腺”——设计一个聪明的软件，把胰岛素泵与血糖监测仪结合到一个系统里。

对Ⅱ型糖尿病人而言，他们的β细胞必须没问题，也能制造胰岛素，只是身体无法对胰岛素起反应，也就是所谓的“胰岛素抵抗”。

只要血糖水平正常，胰岛素抵抗并不等于糖尿病。一开始，你的β细胞可以通过分泌更多的胰岛素，暂时缓解胰岛素抵抗的问题，但体内胰岛素水平太高也会有风险，癌症就是风险之一。而且，经年累月，一旦β细胞因过度工作而凋亡，病人将面临比Ⅰ型糖尿病更严峻的情况——不仅体内缺乏胰岛素，而且对胰岛素不敏感。

Ⅱ型糖尿病是一种渐进性疾病。早期病人固然可以服用胰岛素增敏剂，以增加肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素的敏感程度，这样β细胞不至于被过度使用。但长久以往，大部分病人最终还是会需要注射胰岛素。

根据《新英格兰医学》杂志最新的统计数据，全世界糖尿病患者共有3.47亿人（仅中国就有9200万人），其中90%以上属于Ⅱ型糖尿病。比起30年前，这个数字翻了一倍。更令人不安的是，越来越多的年轻人患Ⅱ型糖尿病，这就像儿童患老年痴呆症一样让人难以接受。

胰岛素抵抗通常与肥胖有关。对Ⅱ型糖尿病人来说，最主要的治疗方式是减肥、锻炼，即生活方式的变化。如果一个人能减去体重的10%，他的糖尿病就能有明显的改善。

但是，在与食物和代力机器的战争中，我们节节败退。

“改变生活方式是一种效率很低的方法。”刘易斯教授说，语气颇为苦恼，他指了指自己的腰部——他的体重显然已经超标。

“作为医生，我最感到挫折的是，目前医学上没有一种有效药物能够治疗肥胖。对制药公司来说，这是一个极难的难题，而他们一直没能破解这个难题。我的猜测是，我们的身体有太强大的防御机制。为了减肥，你可能需要很多种不同的武器，一种抑制食欲，一种降低吸收，一种增强代谢……如果只攻击一点，身体太聪明了，总能从别的地方赢回来。”

班庭的继承者：第三条道路

“在我的研究中，我的目标是绕开胰岛素，找到更高效、更安全的方法来降血糖。我相信，肠道是一个关键部位，那里有一些信号分子，能触发通往大脑的神经细胞，然后大脑会告诉肝脏，降低血糖生产。”这就是林国栋的“第三条道路”。

一直以来，科学家都认为，作为生命体最主要的能量来源，葡萄糖的管理——一个人的血液里有多少葡萄糖，多少要储存起来，多少被细胞吸收和利用，是由几个关键的玩家共同决定的：胰腺、肝脏和周围组织。其中肝脏负责制造血糖，胰腺负责生产胰岛素，而胰岛素的作用相当于钥匙，打开肌肉、脂肪等周边组织细胞的大门，让血糖进入细胞。

直到上世纪80年代，科学家才意识到，这个游戏的玩家远远不止这三位。很多证据显示：免疫系统、大脑与肠道，都在控制血糖与脂质代谢过程中扮演重要角色。这就是糖尿病为什么如此复杂的原因。事实上，它并不比癌症简单多少——癌症是细胞的繁殖与生长出了问题，而糖尿病是关于细胞如何使用能量。细胞要存活，必须知道如何使用能量。二者都涉及最基础的生命运行机制。

最近几年，在口服降糖药的研发中，肠促胰素是最热门的领域。很多模拟肠促胰岛素或者防止它被降解的分子正在临床试验阶段，其中两种药已经通过FDA的审批：Byetta是肠促胰素GLP-1的模仿物，而默克公司的Januvia则是GLP-1的克星——DDP4蛋白的抑制剂。二者殊途同归。

与胰岛素、磺脲类或者胰岛素增敏剂相比，GLP-1最大的好处在于，它避免了低血糖的风险。GLP-1具有葡萄糖依赖性，即只有当察觉到葡萄糖水平升高时，GLP-1才会激活发挥作用，如果一个人血糖正常，即使注射再多的GLP-1，它也不会被激活。

肠道内存在可以促进分泌胰岛素的激素，这个概念并不新鲜。早在1932年，法国人拉贝尔（La Barre）就发现从小肠黏膜中提取的一种激素会导致低血糖，并将其命名为“肠促胰素”。他还提出了它用于治疗糖尿病的可能性。但这个想法很快被否决了，直到30多年后，才被重新提起。又过了30年，才被研制成药物。

“这就是科学的魅力所在。”在印第安纳波利斯的礼来公司总部，副总裁大卫·莫勒这样告诉我们，“很多时候，最好的想法未必是最新的想法。有一些旧的想法和灵感，有人5年前，或者10年前，甚至更早以前就想到过了，只是没有合适的技术来实现，或者他们没有做对实验，或者只是没有时间、金钱或者能力把它继续下去。”

上世纪八九十年代，礼来曾经有一个很大的减肥药研发计划，他们选中的是一种叫CCK（Cholecystokinin）的肠道激素。这种激素于1928年就已经被发现，其减肥作用已被医学界所熟知。但这个项目最后被终止，因为药效持续时间太短，很快就反弹了。

然而，就在两三年前，林国栋却发现，这种激素还可以用来降低血糖的生产。在动物实验中，他增加小鼠体内的CCK-8激素，发现它会发送信号到脑部，再由大脑通知肝脏减少血糖生产。整个过程不超过15分钟。但是，只要给老鼠喂食三天高脂肪的食物，这个通道就会被堵塞。

“这说明，在肥胖症和糖尿病患者中，很可能是这些中枢神经系统的感知机制被扰乱，才导致胰岛素抵抗。”林国栋教授说。

没有一种药是完美的

一个世纪以前，法国生理学家克劳德·伯纳德（Claude Bernard）就认为，大脑在血糖管理中非常重要。在动物实验中，他通过刺激动物的某些大脑区域，打乱了血糖代谢，使它们患上了糖尿病。但是，与肠促胰素、CCK一样的命运，此后100年，没有人跟踪这一条线索。直到最近十几年，随着基因技术的发展，大脑在血糖管理中所扮演的角色才得到进一步的探索。

他们发现，大脑有自己的胰岛素受体，而剔除了胰岛素受体的小白鼠因为无法调节血糖，会患上糖尿病。他们还发现，由脂肪组织制造的游离脂肪酸和瘦体素会直接向丘脑下部（负责调节代谢过程以及饥、渴、体温等机体活动的大脑区域）发送信号，从而调节胃口、体温和性欲。从某种角度来说，大脑似乎在聆听——权衡和理解——来自胰岛素、瘦体素、游离脂肪酸以及血糖本身的信号，并根据这些信号，向肝脏和肌肉细胞发送相应的指示。

5年前，当林国栋还在纽约当博士后的时候，大脑与肝脏的连接已经建立起来。既然大脑能控制人的食欲与血糖，很多科学家都试图直接瞄准大脑。但瞄准大脑的问题在于，药物会引起副作用，比如抑郁症。相比之下，瞄准肠道是一个更简单的目标，因为肠道最习惯于异物的入侵，而且人们对肠道的理解也已今非昔比——肠道不再是仅仅负责消化食物的清道夫，而是人体的“第二大脑”，肠道内有1亿多个神经细胞，其中包含一些非常重要的神经传递素，是直接负责向大脑传递信号的。

关键是，怎么找到一个完美的信号分子，可以最安全高效地激活肠道－大脑－肝脏的信号通道，由肠道遥控大脑，再由大脑控制肝脏。这样，药物既不必进入大脑，也不必进入肝脏，甚至不需要进入血液，从而避免许多副作用。

CCK-8是一个可能的选项，但它的降糖效果目前只在动物实验中被证实。而且，和胰岛素一样，也会产生抵抗性。至于如何克服这种抵抗性，目前还未得知。

“如果你的研究成功了，是否就是找到了糖尿病的治愈之法呢？”

“不。”林教授摇摇头，“每一种药都有它的局限。这就是为什么在我们发现了胰岛素，以及各种其他的药之后，仍然继续在做糖尿病研究的原因。我不相信一种药能解决糖尿病的所有问题，即使‘胃旁路’这样的手术，能一劳永逸地解决所有问题，但毕竟是外科手术，风险很大，而且只针对肥胖患者。”■ 胰岛素内分泌血糖监测糖尿病胰岛素释放试验胰岛素抵抗治愈