超越抗生素

( 科学家斯蒂伍德·莱维发明的小分子药物能够选择性地将病菌体内的MAR基因关闭 )

如果不考虑技术难度或者原创性，只从救命的角度来看，抗生素无疑是现代医学对提高人类健康水平所做的最伟大的贡献。在抗生素被发现之前，人类的头号杀手毫无疑问是各种细菌感染。而自从有了抗生素之后，这个位置就让给了癌症和心血管疾病，现代人似乎已经忘记了细菌感染也是能杀死人的。

就在大家放松警惕的时候，病菌卷土重来。今年初德国爆发了出血性大肠杆菌疫情，累计死亡人数已达42名。5月底在加拿大的安大略省又爆发了艰难梭状芽胞杆菌腹泻疫情，截止到目前为止已造成16人死亡。这两起发生在发达国家的细菌中毒事件再次为我们敲响了警钟：细菌们开始反击了，人类急需研制出新的抗生素与之对抗。

不过，这个口号已经喊了几十年了，但因为利润有限，制药厂大都不愿意投入太多的人力物力研发新的抗生素，很多医院至今仍在使用青霉素和链霉素这些古老的抗生素，很多病菌早已进化出了对它们的抗性。另外，随着畜牧业的飞速发展，在饲料中添加抗生素的做法越来越普遍，这就进一步加快了细菌抗药性的进化速度。

举例来说，这次德国疫情的罪魁祸首是一种出血性大肠杆菌，能抵抗8种常见的抗生素，这就是为什么在疫情爆发初期医生们束手无策、不知道该如何对付它的原因。事实上，后来的研究证明，如果抗生素使用不当，甚至有可能加重病情。这种大肠杆菌之所以有害，就是因为它会分泌志贺毒素（Shiga Toxin）。每当它感到生命受到威胁的时候（比如周围环境中有抗生素，或者有免疫细胞在攻击它），便会发生应激反应（SOS），加速释放志贺毒素。

出血性大肠杆菌的这项本领给治疗带来了很大困难，医生们不但要寻找一种能够杀死病菌的抗生素，还要求这种抗生素不能诱发细菌的应激反应，否则的话，细菌倒是杀死了，人也活不成了。好在科学家们发现了碳青霉烯类（Carbapenems）抗生素能够同时满足上述两项条件，这才缓解了疫情。

这次德国大肠杆菌疫情充分说明，人类目前的抗生素军团急需改变，要么扩大编制，添加新式武器，要么更改作战计划，主动出击。再像这样被动地进行防御，代价太大了。

先说扩充武器库。这些年一直有人呼吁医疗界加紧研制新的抗生素，但因为细菌进化出抗性的速度太快，一种新抗生素没用几年就失效，因此制药厂兴趣不大，这就需要政府多出力，依靠财政补贴的办法刺激制药厂投入更多的人力物力。

但是，无论科学家怎样努力，这个办法都不是长久之计。只要抗生素的目的是杀死病菌，那么出现抗性是早晚的事情。更可怕的是，细菌对抗生素的抗性通常来自一些很小的环状DNA，这些被称为“质粒”（Plasmid）的小家伙可以很容易地在不同细菌之间“串联”，将抗性散播出去。

也许有人会说，为什么不事先研究清楚所有常见致病细菌的特性，然后对症下药呢？这个思路也是行不通的。自然界存在成千上万种细菌，寄生在人体肠道内的细菌也有很多种，大多数都是无害的。比如本次德国疫情的罪魁祸首原本是一种没有危害的大肠杆菌，科学家们觉得没有必要研究它，谁知它不知从哪里获得了一个编码志贺毒素的质粒，这才突然变成了病菌，让人措手不及。

还有人认为，细菌感染大都是因为吃了不洁的食品，为什么不从食品安全的角度进行严格监管呢？先不说这么做难度很大，还有科学家发现不少细菌能够躲在植物的身体里，这样一来，无论你把蔬菜瓜果洗得多么干净都没有用。

难道说自称万物之灵的人类居然对付不了小小的病菌吗？其实方法是有的，关键是改变思路。有科学家提出，我们应该从致病的机理下手，在不杀死细菌的情况下防止生病，这样一来细菌就没法进化出抗性了。比如这次德国的出血性大肠杆菌事件，真正的杀手不是细菌，而是志贺毒素。这种毒素可以从肠道壁进入血液循环，并聚集在肝脏和肾脏等处，刺激人体免疫系统对其加以攻击，导致溶血性尿毒综合征（HUS）。也就是说，病人是死于HUS，而不是大肠杆菌。因此，德国科学家尝试用一种单克隆抗体选择性地阻止人体免疫系统对志贺毒素进行攻击，效果非常不错。

还有人提出，如果想办法阻止志贺毒素从肠道进入血液循环系统，也可以避免HUS。

第三种方法更绝。美国塔夫茨大学（Tufts University）的科学家斯蒂伍德·莱维（Stuart Levy）发明了一种小分子药物，虽然不能直接杀死病菌，但却能够选择性地将病菌体内的MAR基因关闭。这个基因负责指挥细菌合成毒素，一旦被关闭的话，细菌虽然活着，却不会对人体造成危害。

上述几种方法都超越了传统抗生素的治病理念，在不杀死细菌的情况下把病治好，这种看似“治标不治本”的治疗方法反而有可能是最有效的。■（文 / 袁越） 抗生素细菌超越