抗体检测：新冠疫情的热门话题

为了防止新冠病毒扩散，印度已经实施全国范围的封锁。图为5月2日，德里移动检测中心的医生正在为一名当地的小女孩进行检测

从核酸到抗体

检测，始终是新冠抗疫中的热门话题，只不过检测的对象逐渐从核酸变成了抗体。

核酸检测大家应该都很熟悉了。医生用棉签提取病人的咽拭子，将其中含有的核酸进行体外扩增，检查其中是否含有新冠病毒的核酸序列。因为新冠病毒是RNA病毒，而RNA分子非常不稳定，在自然环境下很容易降解，所以核酸检测最好在专门的实验室里进行，样本运输需要时间。再加上核酸检测专用试剂盒生产不易，所以在疫情早期病人很难得到及时的检测，逼得很多医院临时修改政策，将胸片作为确诊的标准。不过，随着试剂盒生产能力的提升，核酸检测重新成为了新冠确诊的黄金标准，包括世卫组织（WHO）和美国疾控中心（CDC）在内的多家权威机构都认可了它的地位。

抗体检测同样也可以用于直接检测病毒，但它不涉及核酸，而是利用了蛋白质之间特有的相互作用力，通过抗原－抗体特异反应来探知病毒的存在。如果我们能想办法事先生产出专门针对新冠病毒表面抗原的抗体，就可以用它来检查病人体内是否存在新冠病毒了。

但是，上面这种用抗体直接查病毒的方法只是抗体检测中占比很小的一类。大部分人所说的抗体检测指的是另一类间接抗体检测，即检查人体是否生产出了针对病毒的抗体，以此来推测这个病毒的感染状况。

通常情况下，当人体遭到病毒入侵之后，便会迅速开启第一波非特异性免疫反应（Innate Immunity，也可翻译成先天免疫）进行抵抗，比如升高体温干扰病毒正常复制，或者分泌黏液阻挡病毒入侵呼吸道表面细胞等等。如果这一招不奏效，人体便会开启第二波特异性免疫反应（Adaptive Immunity，也可翻译成获得性免疫）进行抵抗，即分泌专门针对病毒表面抗原的特异性抗体来攻击病毒。

2月28日，意大利都灵市萨米亚医院实验室的研究员在查看新冠病毒样本

第一批投入战场的特异性抗体是M型免疫球蛋白（IgM），这是由脾脏内的浆母细胞负责生产的，最早在感染之后的第四天开始出现，但平均只能持续到第十天左右便会消失。我们可以把IgM看作民兵，它们虽然战斗力不强，但胜在反应迅速，能够为正规部队的大规模集结争取到宝贵的时间，这支正规军就是由免疫B细胞所分泌的G型免疫球蛋白（IgG）。IgG的特点是战斗力强，而且获胜后也不会立即消失，而是仍然会在血液里持续存在一段时间，以防同样的病毒再次来袭。我们之所以在感染了某种病原体之后便获得了免疫力，原因就是IgG。

如果上述感染过程对于新冠病毒也适用的话，理论上我们就能开发出一种抗体检测，既能测出一个人是否正在被感染（IgM+），又能知道他此前是否曾经被感染过（IgG+），甚至还能预测他未来到底会不会再次被感染（IgG+），可谓一箭三雕。相比之下，核酸检测只适用于“现在进行时”，对“过去时”和“将来时”都无能为力。

对于新冠病毒来说，抗体检测的优势更加明显。一来疫情早期核酸试剂盒产量不足，很多国家只有症状明显的病人才能获得检测资格，导致很多轻症患者一直到痊愈之后也不知道自己是否真的被新冠病毒感染了，更不用说那些无症状感染者了。二来这个病的传染性非常强，虽然世界各国采取了史无前例的防控措施，疫情仍然有失控的危险，于是很多人把希望寄托在群体免疫上，希望通过这个方式来保护高危人群，并降低疫情对经济的伤害。但这么做首先必须知道病毒的扩散程度，唯一的办法就是在人群中广泛开展抗体普查。

今年3月18日，美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）在网上公布了第一套新冠抗体检测方案。该医学院的病毒学家弗洛里安·克拉默（Florian Krammer）和他领导的一个研究小组设计了一个和新冠病毒表面突刺蛋白很相似的蛋白质，其在实验室条件下比突刺蛋白更加稳定，更适合作为“酶联免疫吸附测定法”（ELISA）的底物抗原。这是最古老的抗体检测法，其优点是准确性高，不但可以测出抗体的有无，还可以测出抗体的浓度，缺点是需要在实验室条件下进行，耗时较长，不太方便。于是很快又有人在此基础上设计出了“测流检测法”（Lateral Flow Assay，以下简称LFA），此法有点类似怀孕测试棒，优点是价格便宜，操作简单，只要10分钟左右就可以出结果，缺点是不能定量，只能定性，准确性也不够高，比较适合散发到民众中用于大规模抗体快速普查。

英国政府最先做出了反应，早在3月底便订购了350万个基于LFA技术的新冠抗体快速检测试剂盒。他们之所以着急做抗体普查有两个原因：一来英国是第一个公开尝试群体免疫政策的国家，他们很想通过抗体普查知道这个政策是否可行；二来英国也是最早提出“免疫通行证”（Immunity Passport）这个概念的国家之一，他们很想通过抗体检测让一部分人率先告别隔离生活，回到工作岗位。

但是，这两个原因均遭到了不少人的反对，我们先从第二个开始说起吧。

5月1日，澳大利亚首都领地公路检查站的女护士展示测试工具

免疫通行证

从理论上讲，“免疫通行证”这个概念是非常合理的。如果一个人对新冠病毒免疫了，让他结束隔离复产复工不但对他本人好，对社会也有益处。尤其对于那些战斗在抗疫前线的医生护士，或者从事其他一些无法替代或者不方便在家工作的职业的人，更是很有必要的举措。

但是，“免疫通行证”在实际应用的过程中却面临着三个无法在短期内解决的问题，任何一个问题解决不好都会产生严重的后果。

第一，现有的抗体检测试剂盒质量不过关，无论是灵敏度还是特异性均达不到要求。

灵敏度（Sensitivity）指的是所有真阳性的样本当中，被测出阳性的比例。高灵敏度的试剂盒能够检测出血液中含有的极微量的抗体，不论是IgM还是IgG都包含在内。特异性（Specificity）指的是所有真阴性的样本当中，被测出阴性的比例。高特异性的新冠试剂盒只认新冠抗体，对于任何其他类型的抗体，不论是针对“非典”病毒的，还是针对另外4种导致普通感冒的冠状病毒的，都没有反应。

也有人喜欢用“假阳性”和“假阴性”来表达这两个概念，一个测试盒的假阴性比例越低，灵敏度就越高。反之，一个测试盒的假阳性比例越低，特异性就越高。

通常情况下，抗体测试盒的灵敏度和特异性都要达到99%以上才会被允许上市，即每100个阳性结果当中最多只能有一个是假阳性，每100个阴性结果当中最多只能有一个假阴性。为了达到这个标准，测试盒生产商在推出产品之前至少要测数千例样本，并在这一过程中不断调整参数，直到满足要求。但因为新冠疫情特殊，很多国家都降低了标准，生产商往往只内测了几百例样本就去申请上市许可证了，而且缺乏来自第三方的监督检验。比如，迄今为止美国卫生防疫部门已经批准了上百种抗体测试盒在美国销售，它们当中没有一种经过真正严格的测试，因为这样的测试往往需要一年以上的时间才能完成，无论是政府还是公众都没有耐心再等下去了。

面对抗体检测市场的乱象，科学家们终于看不下去了。近日，来自加州大学伯克利分校和旧金山分校等4家湾区学术机构的科学家们联手对美国市场上销售的12种抗体检测试剂盒（10种LFA，2种ELISA）进行了第三方检验，样本分别来自2018年前采集的血样（阴性对照）、新冠核酸阳性患者的血样（阳性对照）和新冠核酸阴性但患有其他肺炎的患者的血样（阴性对照）。

检验结果显示，对于阳性对照样本来说，感染早期抗体浓度太低，误差非常大，直到感染20天之后抗体浓度达到峰值时灵敏度才能达到最高值，大致在81.8%～100.0%。对于阴性对照的样本来说，一定要把IgM和IgG数据合并计算才会达到特异性的最高值，此时这批试剂盒的特异性大致在84.3%～100.0%。

换句话说，这批试剂盒的灵敏度和特异性在最佳检测条件下也只有90%左右，远远达不到流行病学研究所要求的99%。

有意思的是，上述结果发表之后，引来了两种完全不同的反应。着急检测的一方认为这个结果说明市场上已有的试剂盒已经足够好了，应该立即开始推广，检测总比不检测好。谨慎小心的另一方则认为，现有试剂盒的质量太差，错误的检测比不检测更糟糕。

这里面还涉及到一个更有意思的问题，那就是灵敏度和特异性到底哪个更重要？事实上，几乎所有这类只有阴阳两种结果的二元检测都存在这个问题，因为灵敏度和特异性是两种相反的性质，提高一个势必会降低另一个。

举例来说，机场安检系统可以通过调节机器的报警阈值来提高灵敏度或者特异性，但几乎所有的机场安检系统都会选择增加灵敏度，适当牺牲特异性。这是因为假警报的后果只不过是让一名无辜的旅客接受开箱检查而已，在可承受的范围之内，但如果因为仪器的灵敏度不够高而放过了一个恐怖分子，后果不堪设想。

美国西奈山伊坎医学院病毒学家弗洛里安·克拉默

德国波恩大学的病毒学家亨德里克·斯特里克

对应到新冠抗体检测，灵敏度不够高就意味着一些已经有抗体的人无法复工复产，特异性不够高则意味着一些没有抗体的人被发放了免疫通行证。两者虽然都不理想，但对于那些注重人权和经济发展的人来说，前者是不可接受的。而对于那些认为生命高于一切的人来说，后者是不可接受的。

我们再次遇到了这样的情况，那就是面对同一个科学问题，立场不同的人得出的结论完全相反。

第二，即便是检测到了抗体，也并不意味着此人从此就有了免疫力，因为只有“中和抗体”（Neutralizing Antibody）才具备很强的抗病毒功效。

具体来说，新冠病毒通过其表面的突刺蛋白进入人体细胞，所以只有那些专门针对突刺蛋白、并且与之结合得很牢固的所谓“中和抗体”才能阻止病毒入侵，其余类型的抗体虽然也能和病毒相结合，并在抗体测试中呈阳性反应，但却不一定有用。当然了，这也不等于说那些“非中和抗体”就一定没用，因为免疫反应不但有抗体的参与，免疫细胞也起到了很大作用。如果某种抗体能够作为标签，引导免疫T细胞前来杀敌，也还是有点用处的。

抗体的抗病毒功效还和其在血液中的浓度有关，即使是“中和抗体”，浓度太低也是不行的，所以一些科学家认为LFA测试是没用的，只有具备定量功能的ELISA测试结果才能说明问题。

除了ELISA和LFA之外，还有一种更加严格的抗体测试，用体外培养的人体细胞来观察抗体是否能阻止病毒入侵。这种测试当然最有说服力，但因为操作起来太麻烦，通常只用于科研，不太适合大面积推广。

第三，即使体内有了足够多的“中和抗体”，也不敢保证免疫力能一直维持下去。此前针对“非典”（SARS）病毒所做的研究表明，得过“非典”的人体内生成的抗体能够维持2～3年的时间，算是相当不错了。但是，针对另外4种能够引起普通感冒的冠状病毒的研究发现，这类抗体只能维持几个星期的时间，此后抗体浓度便会迅速下降，这就是为什么我们每年都会得感冒的原因。

写到这里必须指出，人体免疫系统针对不同病原体的反应模式非常不同。比如带状疱疹，大部分人只要得过一次之后便会终生免疫，无需再担心了。但破伤风则很难形成有效免疫，即使打了破伤风疫苗也必须经常补针，非常麻烦。艾滋病最是可怕，极少有人能对它免疫，我们的免疫系统对艾滋病毒几乎毫无办法。

另外，对于大部分传染病来说，抗体的产生似乎和病情的严重程度有关。一项针对小鼠的研究表明，只需10个流感病毒分子就足以让小鼠感染（即流感病毒核酸阳性），但这样的小鼠不会表现出任何症状，它们体内也不会产生具有针对性的抗体。另一项针对新冠病毒的研究发现，新冠确诊者当中有30%都没有产生抗体，原因或许是因为这些人都是轻症，他们的身体还没来得及启动第二波特异性免疫反应，病毒就被打败了。

还有一类抗体不但没效，甚至可能有害。比如此前患过登革热的患者下次再遇到不同亚型的登革热病毒时往往会表现得比从没得过登革热的人更糟糕，这是因为上次感染产生的抗体能够和新的病毒相结合，但又不能将其中和，于是免疫反应失控，病情反而更重。事实上，一些科学家相信，新冠病毒之所以对老年人的杀伤力格外强，原因很可能就是因为他们此前曾经多次得过普通感冒，体内有大量针对感冒冠状病毒的抗体。

综上所述，要想通过抗体检测获得“免疫通行证”，难度实在是太大了。

世卫组织于4月24日发文指出，目前尚无证据表明拥有新冠病毒抗体的康复者可免于二次感染。如果事实真的如此的话，那么群体免疫这个策略就不成立了，甚至连疫苗的有效性都将存疑，我们就只剩下隔离这一条路可走了。所幸世卫组织的说法并不是最终结论，有待科学家们进一步研究。

5月1日，澳大利亚首都领地地区的护士准备给居民做新冠病毒测试。据澳媒报道，领地地区第一个实现确诊病例“清零”

疫情的真相

相当一部分抗体检测支持者的真实目的是想知道新冠疫情的扩散程度，以便为群体免疫或者复工复产找到依据。他们的逻辑是：如果抗体检测发现实际感染人数远比官方统计的要多，那就说明新冠的死亡率不像现在公布的那么大，全民隔离政策就有待商榷了。

德国波恩大学的病毒学家亨德里克·斯特里克（Hendrik Streeck）是第一个公开发表抗体筛查结果的科学家，他从一个只有1.25万居民的小镇海因斯堡随机挑选了500个人进行了检测，结果发现有14%的人体内都有抗体了。如果这个结果是正确的，那么该小镇的新冠死亡率就降到了0.37%，比季节性流感的死亡率（约为0.1%）高不了多少。

紧接着，美国麻省总医院的医生们在波士顿附近的一个疫情相当严重的切尔西区进行了小范围的抗体筛查，报名参加检测的200名志愿者当中有64人新冠抗体阳性，比例高达32%，比官方公布的感染比例2.14%高多了。

作为美国的疫情中心，纽约市自然也不甘落后。因为所有孕妇做产前诊断时都需要抽血，于是哥伦比亚大学的科学家们利用这个机会检测了近期收到的孕妇血样，发现15%的孕妇新冠抗体阳性。之后，纽约市政府扩大了抗体检测的范围，得出结论说大约有21%的纽约人新冠抗体阳性，也就是说每5名纽约人当中就有1人曾经被感染过。如果按照这个数字来计算的话，纽约州的新冠死亡率大致在0.5%左右。

疫情相对较轻的美国西海岸也做了新冠抗体筛查，比较有名的是斯坦福大学科学家在圣克拉拉县（硅谷所在地）做的大规模抗体检测，发现有2.49%～4.16%的人体内有新冠抗体，是官方确诊比例的50～85倍。如果按照这个数字来计算的话，硅谷的新冠死亡率大致在0.12%～0.2%。

南加州大学则在洛杉矶地区进行了类似的抽样调查，发现抗体阳性率大致在2.8%～5.6%，是官方确诊感染率的28～55倍。

除此之外，还有很多国家和地区也都做了类似的抗体检测，结果都要比官方公布的确诊率高出很多，于是一批科学家呼吁政府尽快放松管制，因为这些结果说明新冠病毒的死亡率不高，而群体免疫正在形成。但是，也有另外一批科学家指出大部分检测结果都在10%以下，距离达到群体免疫所要求的60%～80%的感染率还差得很远。新冠死亡率虽然比官方公布的数字要低，但仍然比流感严重多了，如果任由其扩散的话，生命损失太大，所以应该继续隔离。

在这个案例中，我们再一次看到了不同的政治立场对同一个科学成果的解读方式所带来的影响。

与此同时，更多的科学家则开始质疑这些检测结果，认为它们不可靠。首先，除了纽约孕妇检测的结果被写成论文，发表在2020年4月13日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上之外，其余检测结果均未经过同行评议，仅仅以论文预印本的形式被公众所知晓，甚至有几项研究的结果是通过召开记者发布会的形式公之于众的，发表流程的不规范不禁让人怀疑这些论文作者的动机不纯，起码不够中立。

其次，抗体检测的样本采集方式也饱受指责。比如德国检测的样本有很多来自同一个大家庭，已知新冠病毒很容易在家庭内部相互传染，所以有人认为这种采样方式会增加阳性的概率。再比如，硅谷检测的样本大都是通过脸书（Facebook）召集来的，有人认为那些怀疑自己曾经中招的人更有可能对脸书上发布的招募广告做出回应，因此测试结果可能比实际的偏高。

第三，研究者使用的抗体测试盒的质量也有问题。比如德国科学家声称他们使用的试剂盒的特异性高达99%，但丹麦科学家对这批试剂盒重新进行了校验，发现特异性只有96%。

大家千万别小看这点差别。对于像新冠这样的传染病来说，灵敏度差一点问题还不算大，但特异性只要差一点，就会对结果造成很大的影响。

举个例子：假设科学家检测了1万人，其中真实阳性者有100人，感染比例为1%。如果试剂盒的灵敏度为95%的话，这100个阳性者当中会有5个人测不出来，对最终结果的影响并不大。但假如试剂盒的特异性也只有95%的话，那就意味着余下的9900名真实阴性的人当中会有495人显示为阳性，这样算出的感染比例将会高达6%，是真实情况的6倍。

更糟的是，这495人很可能会以为自己已经具备了免疫力，不再认真防护了，结果可想而知。

针对这些指责，论文作者们解释说，他们已经根据试剂盒厂商给出的特异性参数对测试结果做了校正，论文给出的都是已经校正过的数据，和真实情况差别不算大。另外，他们也不会把阳性结果解释成免疫力，从而给志愿者提供任何不切实际的个人建议。他们这么做的目的仅仅是为政治家们提供一个判断疫情扩散程度的参考，帮助他们做出更加符合科学的决策。

结语

科学，是政治家们非常喜欢说的一个词。他们会说：我们所做的任何决定都是基于最新的科学认知的，大家请相信我们。

确实，从理论上讲，抗体检测是很科学的，能够弥补核酸检测的不足。抗体检测试剂盒的质量存在问题也是很正常的现象，在实际应用中慢慢改进就是了。问题在于，抗体检测结果的不确定性给不同立场的人提供了解释的空间，于是任何政治家都可以从中找到自己想要的东西。

事实上，不光抗体检测如此，绝大部分科学研究都不会给出绝对意义上的标准答案，只是会告诉我们在某个先决条件下事物发展的最大可能性而已。究竟应该如何解读这样的科研成果，考验的绝不仅仅是政治家的科学素养，而是他们的政治立场。这一点倒也无可厚非，因为科学的终极目标本来就是要为人民服务的。不同的人有不同的需求，大家各取所需是一件很正常的事情。

话虽如此，科学还是很有用的，因为只有科学才能帮助你找到最能满足自己需求的方式。具体到新冠疫情来说，无论你是经济发展派还是人命关天派，最终都离不开抗体检测，关键在于能够平衡好保护生命与维护经济发展的关系。 igg抗体特异性elisa试剂盒抗体检测抗体疫苗疫情病毒