生理学或医学奖：生命感知和适应氧的机制
作者：苗千
美国癌症学家威廉·凯林（视觉中国供图）
癌症学家威廉·凯林（William Kaelin, Jr.）、医学家彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）与基因学家格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）因为发现生物细胞感知和适应含氧量的机制而在10月7日获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。
大多数地球生物都要依赖氧气生活，依赖氧气将食物转化为能量。而生物细胞是如何感知氧气浓度的变化，又是如何随之做出调整？对于这个基础性的问题，人类在20世纪90年代之前并不清楚。正是这三位科学家从90年代开始，做出了一连串重要发现，终于解开了生物细胞感知和适应氧浓度变化的机制。这三位科学家在不同的研究团队从不同的角度研究同一个问题，而彼此的发现和进步又相互依赖、相互支撑，因此诺贝尔生理学或医学奖委员会的成员、剑桥大学和卡洛琳斯卡研究所的研究者兰道尔·约翰逊（Randall Johnson）教授评价，这三人的研究犹如一个三角凳。
在剧烈运动或是血液流动受阻，比如中风时，生物组织可能会处于缺氧状态。细胞需要能够及时感知到这样的情况。这样的感知能力对于胎儿的发育也极为关键。另外，由于癌细胞会迅速生长，实体肿瘤内部往往处于缺氧状态，理解生物体感知氧气含量变化的机制，对于理解肿瘤的生长也非常关键。
早在20世纪80年代，科学家们就已经知道人体肾脏中的红细胞生成素（EPO）基因会在低氧条件中被开启，促使生物组织产生出更多的红细胞。塞门扎和拉特克利夫分别研究了EPO基因，发现在几乎所有组织的不同细胞中几乎都存在着同样的机制。但是生物究竟如何感知到缺氧环境，这在当时还是一个谜。
这三位科学家取得突破性的进展都是在20世纪90年代。他们发现细胞对于不同的氧含量做出的相应机制包含了两种不同的蛋白复合物：缺氧诱导因子（HIF）和希佩尔－林道蛋白（VHL）。1995年，塞门扎发现HIF蛋白是由两种不同的DNA结合蛋白HIF-1α和ARNT组成。它们在不同的含氧量下会发生不同的反应——在缺氧情况下，HIF-1α的含量就会相应增高，结合和调节促红细胞生成素（EPO）基因。
拉特克利夫爵士的研究团队也很快发现，在低氧条件下，细胞在几分钟之内就会做出反应，HIF-1α蛋白的降解速度会变慢，从而改变细胞运行的机制。氧感应机制控制细胞在不同条件下有不同的工作模式。几乎与此同时，凯林在研究一种名为希佩尔－林道综合征（VHL综合征）的罕见病时发现，VHL基因参与了对低氧状态的响应，并且也会与HIF-1α发生相互作用。携带变异的VHL基因的家庭患某些癌症的概率会增加。
英国医学家彼得·拉特克利夫（IC photo供图）
2001年，凯林和拉特克利夫的研究团队共同发现，在正常的氧气含量水平下，VHL蛋白会发生某种改变，使这种蛋白能够迅速识别HIF-1α，并且与之结合，使之迅速降解——但是在缺氧条件下，这个过程就会随之发生变化。
结合这三位科学家在90年代的一系列突破性的发现，人类终于理解了生物细胞感知和适应不同氧环境的机制。
理解生物的氧感应机制，不仅是一个基础性的发现，使人类对于生命的认识更加深入，也具有重大的现实意义。从氧感知机制入手，人类可能开发出新的药物。目前在这个领域，药物研发的重点在于利用脯氨酰羟化酶抑制剂（Prolyl Hydroxylase Inhibitors）阻止VHL与HIF蛋白相结合，从而减缓其降解速度。
慢性肾功能衰竭患者常因EPO基因的表达减少而出现严重贫血，这种药物（EPO）已经被用于治疗贫血和肾功能衰竭。2018年，中国首次批准了一种治疗贫血症的药物罗沙司他（Roxadustat）上市。而在此之前，就已经有运动员将这种成分用作兴奋剂而被判罚停赛了。另一方面，通过阻断肿瘤的氧感应机制也可能成为一种治疗癌症的新手段。
美国基因学家格雷格·塞门扎
绝大多数的地球生命都依赖氧气生存。理解正常的生物组织和肿瘤如何感知氧气含量的变化，并且随之做出调整，使人类更深刻地理解了生命现象，也是人类理解自然的一大进步。此前，这三位科学家已经于2016年获得了被称为“诺贝尔奖风向标”的阿尔伯特·拉斯克基础医学奖（Albert Lasker Basic Medical Research Award），如今又获诺贝尔奖可谓众望所归。
在诺奖揭晓之际，三位科学家身在英、美，反应各有不同。塞门扎在今年5月从台阶上跌下，摔伤了脖子。诺贝尔委员会打来电话通知时，他还在熟睡，没能及时接到电话。拉特克利夫爵士在得知自己获得诺贝尔奖时正在申请科研项目资金，他甚至没时间过多庆祝，而是在社交媒体上发了一张照片和一条留言：“项目资金申请不等任何人！”凯林教授在得知自己获得诺贝尔奖之后，发出了一张自拍照，背景是他已经去世的妻子的照片，两人感情甚笃，可惜同为癌症研究专家的妻子已经不在人世。在得知获得诺奖之后，凯林教授首先想到了亡妻，令人感动唏嘘。
（本文写作参考了诺贝尔奖网站，《科学》《自然》杂志的相关报道） 科学科普诺贝尔生物人类