微小RNA：为基因调控增加灵活性和稳健性

特约撰稿·任晓远本年度诺贝尔生理学或医学奖公布后，关于微小RNA（microRNA）这一颠覆性的生物学发现及其对基因调控研究领域的重大影响等问题，卡罗林斯卡医学院再生医学教授、诺贝尔委员会成员安德拉斯·西蒙（András Simon）接受了本刊的专访。

三联生活周刊：首先能请你简单解释一下什么是微小RNA吗？

西蒙：微小RNA是一种非常小的RNA分子。它们和其他RNA一样被编码在我们的基因组中，但不同于信使RNA（mRNA），它们不编码蛋白质，因此被称为非编码RNA。相反，它们在信使RNA（mRNA）翻译蛋白质的过程中起调控作用。

三联生活周刊：微小RNA和其他种类的RNA比较，究竟有多小？

西蒙：一个功能单位的微小RNA一般只有22个核苷酸。它们在体内刚被合成出来的时候会更长一些，经过多个步骤的加工，最终形成这种短小的22个核苷酸片段来发挥作用。

三联生活周刊：为什么微小RNA在基因调控中有如此重要的功能？

西蒙：今年的诺贝尔生理学或医学奖认可了这一发现，即除了在细胞核中发生的、隐藏在DNA遗传密码中的调控之外，细胞质中还存在一个至关重要的调控步骤。这从根本上改变了我们对许多生物学问题的看法，以及我们设计科学研究的方式。

三联生活周刊：当微小RNA的概念首次被引入时，科学界的反应如何？

西蒙：和所有重大发现一样，科学界既有兴奋也有怀疑，一些科学家就这一发现的生物相关性提出过质疑。因为在第一个微小RNA在秀丽隐杆线虫体内被发现之后，很多年内都没有类似的发现，直到研究人员鉴定出在进化上保守的微小RNA。这种保守性很重要，表明微小RNA在细胞发育和功能中发挥着重要作用，因此它们在进化过程中才没有发生改变而得以保留。当然，也存在物种特异性的微小RNA，意味着并非所有动物或植物都有相同类型的微小RNA。随着动物的进化和复杂化，新的微小RNA也被添加到它们的基因调控系统中。

三联生活周刊：微小RNA这一概念被引入时，和当时传统的基因调控学说存在的主要区别是什么？

西蒙：之前，我们主要关注的是DNA中的信息如何被转移到信使RNA（mRNA）上，所以基因调控方面的主要研究集中在细胞核内的生物过程。这个方面在今天仍然很重要，但微小RNA为细胞如何创建一个稳健的基因调控系统增加了新的一层保障。这一额外的层次实现了基因表达的微调，并在调控过程中增加了多样性。

三联生活周刊：可以说微小RNA为基因调控增加了灵活性吗？

西蒙：这么说很准确。它既增加了灵活性，也增强了稳健性，因为在有些调控网络中，多个不同的微小RNA可以控制同一个信使RNA（mRNA）。反之亦然——同一种微小RNA可以靶向不同的信使RNA。

三联生活周刊：如你所述，最初的关于微小RNA的工作是在秀丽隐杆线虫上完成的，它和人体有着很大的不同。为什么科学家经常使用秀丽隐杆线虫作为研究模型？

西蒙：这是个很好的问题。我想强调模式生物在科学研究中的重要性。不同的模式生物可以用于不同的研究，选择合适的模型对于产生新的知识至关重要。秀丽隐杆线虫是理想的模型，因为我们可以对它进行细胞谱系追踪和遗传学分析，这些实验都可以在实验室中在较短的时间范围内高效地完成。

三联生活周刊：最初，人们认为微小RNA现象是秀丽隐杆线虫特有的。它是如何被认可为更普遍的生物学现象的？

西蒙：大约在2000年前后，加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun）在动物界的多种生物中发现了微小RNA。这一发现引发了该领域研究的爆炸式增长，从那时起，越来越多的微小RNA基因被发现。

三联生活周刊：你能否举例说明哪些疾病与微小RNA调控相关？

西蒙：微小RNA的失调在很多疾病中都能被发现。比如微小RNA的突变，与不同类型的肿瘤、骨骼发育问题和眼部病变有关。在某些特定情况下，负责生成微小RNA的基因发生了突变，与儿童癌症也有确定的关联。

三联生活周刊：去年，诺贝尔生理学或医学奖授予了mRNA疫苗的开发，今年则颁给了微小RNA的研究。这是否意味着我们已经对DNA调控有了较为全面的理解？

西蒙：我们在DNA方面的研究确实已经取得了重大的进展，但很难说我们已经完全了解了DNA调控的所有机制。仍有很多领域有待探索，未来的发现可能会带来新的奖项。

三联生活周刊：微小RNA也常被用作研究工具来调控基因。近年来，研究者也开始使用CRISPR-Cas9系统（2020年诺贝尔化学奖）来操纵基因调控。与CRISPR-Cas9相比，使用微小RNA作为研究工具有哪些优势或劣势？

西蒙：在我看来，研究工具不应被单独使用。重要的是结合不同的工具，从多个角度来解决研究问题。用一种工具获得的结果应始终通过其他方法和不同研究人员的交叉验证，以确保结论的稳健性和持久性。

三联生活周刊：在诺贝尔奖发布会上，本刊提出一个问题：微小RNA的临床应用面临的主要挑战是什么？我们得到的回答是：组织特异性（tissue specificity）和脱靶效应（off-target effect）。你认为是否有可能找到解决这些阻碍的方法，从而将微小RNA应用到临床？

西蒙：未来会带来什么，很难预测。在基础生物学研究中，关键性突破往往出乎意料，从而为临床应用提供新的可能。有许多科学家正在致力于解决这些问题，我相信其中一些研究会取得成功。

三联生活周刊：你对未来技术的发展充满信心。

西蒙：是的，我相信知识和科技的进步可以使微小RNA成为很多疾病领域的新疗法。

三联生活周刊：有报道称人们可以从食物中摄取微小RNA。食物中的微小RNA的摄入会对人体产生影响吗？

西蒙：我认为，从食物中摄取微小RNA对人体的影响，不会比食物中其他营养成分对人体的影响更大。科学界并不支持这一概念和观点。

三联生活周刊：你认为微小RNA最有希望在哪些领域帮助我们改善健康，治疗疾病？

西蒙：这很难预测。一些关于微小RNA的研究正在取得极具前景的结果，比如用于治疗难愈性糖尿病伤口，以及促进血管生成等领域。然而，我不想在此刻做出任何明确的预测，这是一种拥有极大可能性的技术。 RNA诺贝尔生理学或医学奖