用基因魔剪来治病

很多疾病的病因都是基因，但基因疗法的发展却一直不尽如人意，原因就是活细胞里的基因太难操纵了。新冠疫情的暴发给mRNA疫苗提供了一个千载难逢的好机会，同样的方法完全可以用于导入任何一段mRNA，这就给基因疗法提供了一个全新的思路。

但是，这个mRNA疗法只能用于需要添加某个蛋白质的场景，适用范围有限。另外一些遗传病需要消除某个基因的功能，mRNA就没用了，只能寄希望于CRISPR–Cas9基因编辑系统。

这套系统被誉为“基因魔剪”，刚刚获得了2019年度的诺贝尔奖，在基因治疗领域具有很大潜力。问题在于，这把基因魔剪必须和靶细胞共同培养一段时间才能起作用，所以此前的治疗思路都是先将病人体内的活细胞提取出来，和CRISPR–Cas9基因编辑系统一起进行体外培养，然后再把修补过的活细胞重新导入病人体内，非常麻烦。

一直有人尝试将基因魔剪直接注射进病人的体内，最早将CRISPR–Cas9系统运用到哺乳动物细胞中的华裔科学家张锋就是其中之一。由张锋创立的艾迪塔斯医药公司（Editas Medicine）将Cas9剪刀蛋白和一段RNA靶子组装起来放入一个经过改装的病毒颗粒中，再将这种病毒颗粒直接注射进病人的眼球，以此来治疗一种眼部的遗传病。美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年批准了这项疗法，目前正在进行临床试验。

最早发现CRISPR–Cas9系统并获得诺贝尔化学奖的美国科学家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）曾是张锋的合伙人，但两人因为专利之争闹翻了，杜德娜离开艾迪塔斯，创立了英特利亚治疗公司（Intellia Therapeutics）。新公司获得了实力雄厚的再生元制药公司（Regeneron Pharmaceuticals）的青睐，双方联手推出了一种新的基因疗法，用于治疗转甲状腺素蛋白（TTR）的淀粉样变性。

这是一种罕见的遗传病，全球大约有5万人患病。病人的TTR基因发生了变异，生成的TTR蛋白会发生淀粉样病变，导致心脏病和神经性疼痛，严重者可以致死。美国FDA曾经于2018年批准过两款用于治疗TTR的新药，但都是针对mRNA的，效果不算太好，而且需要终生服药，成本高昂。

这种病有个特点，那就是变异的TTR蛋白几乎只在肝脏内进行生产，而肝脏是人体的解毒器官，几乎所有的药物都会首先进入肝脏，在这里进行处理。杜德娜看中了这个病的独特性，设法将一把基因魔剪封装进纳米脂质颗粒当中，然后通过静脉注射的方式直接注入病人的血液当中，希望这些脂质颗粒能够顺利地聚集到肝脏内，释放出基因魔剪，将TTR基因切断。之后，细胞会尝试将断点接上，但这种基因修补会出现大量错误，导致这个基因被破坏掉，这就是基因疗法的基本原理。

研究人员招募了6位病人，将其分成两组，分别尝试两种不同的剂量。这种药只需注射一次，一个月后测量病人体内的TTR蛋白浓度，发现每个人都有下降，其中一位接受了最高剂量的患者体内的TTR蛋白水平下降了96%，效果相当惊人。

研究人员将实验结果写成论文，发表在2021年6月26日出版的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上。这是人类历史上第一个直接用于人体的CRISPR–Cas9基因编辑疗法，具有划时代的意义。如果将来能解决脱靶的问题，并提高定点释放的准确性，基因疗法将前途无量。 科普基因