曲贝替定

海鞘隶属被囊动物亚门海鞘纲，广泛分布于全球各大海洋，从潮间带到海洋深处都可见它们的踪迹。海鞘是进化程度最高的无脊椎动物之一，它们体色多样，体形微小似囊袋；身上长有用于支撑身体的脊索，脊索会在成年后逐渐退缩并消失。通过研究这些脊索，人们可以更好地了解脊椎动物的起源。

海鞘喜欢寄生在船体、贝类、岩石或大型蟹类上，以固着生存的方式繁衍生息。它们雌雄同体，但必须要异体受精，受精卵几小时或几天后就会发育成幼体，生命可长达数十年。更神奇的是，海鞘拥有开管式的血液循环系统，血液的流动方向每隔几分钟就会颠倒一次。独特的生理结构和进化地位，使海鞘成为生物学和医学研究的重要对象。实验证明，海鞘中的环状缩肽、新型吲哚咔唑类生物碱和脂肪酸衍生物等都具有优异的生物活性，尤其是海鞘素-743（ET-743），在抗肿瘤方面更是展现出了独特的疗效。

曲贝替定的研发之路

20世纪50年代，美国国家癌症研究所进行了一系列的筛选项目，对植物以及海洋生物的生物活性进行筛选，红树海鞘提取物的生物活性筛选也是该项目的一部分。1969年，科学家首次发现红树海鞘的乙醇粗提物具有抗肿瘤活性。经过多年研究，1990年，美国伊利诺伊大学从红树海鞘中成功分离出了6种海鞘素，其中ET-743的提取率最高。科学家对它的化学结构进行了详细分析和鉴定，这为其之后的药物开发提供了关键信息。后续多项动物模型实验显示，ET-743具有广泛的抗肿瘤活性，三期临床研究更是验证了其在软组织肉瘤治疗中的有效性。经过数年的研究与验证，2007年，西班牙PharmaMar生物制药公司研制的以ET-743为主要成分的药物Yondelis （药品中文名为曲贝替定）获得欧洲药品管理局的批准，用于治疗软组织肉瘤，成为首个来自海洋的新型抗软组织肿瘤药物。

曲贝替定的作用机制

与传统化疗药物相比，曲贝替定对肿瘤细胞的作用机制更为特异和有效。它属于抗癌药物中的脱氧核糖核酸（DNA）结合剂，通过与DNA发生交叉链接，阻断DNA复制和转录，从而抑制癌细胞的生长和分裂。

曲贝替定由3个亚单位构成，进入人体后，可沿DNA小沟与DNA序列结合，使DNA双链螺旋朝大沟侧弯（其中部分可向螺旋外侧伸出，与蛋白质加合物的特定部位相互作用），导致DNA双链断裂，使癌细胞凋亡。凋亡是细胞按照一定规律和程序进行的死亡形式，与坏死不同，凋亡的细胞会裂解为许多凋亡小体，最终在巨噬细胞作用下被吞噬并酶解。

曲贝替定的另一大特性是可绕过DNA修复机制。转录偶联修复是一种从细菌到人类都拥有的DNA修复机制，可以高效修复转录模板链上的损伤，保证转录的正常进行。但曲贝替定会破坏这一修复过程，它允许核苷酸切除修复系统的关键因子进行初始切割，但会阻断核苷酸切除修复的后续作用，这种修复过程的中断会导致DNA断裂，最终杀死癌细胞。

曲贝替定还能作为肿瘤微环境调节剂，用以激活机体免疫系统的活性，使免疫系统能够识别和攻击肿瘤细胞，起到肿瘤免疫治疗作用。这一功能使得曲贝替定在治疗软组织肉瘤时具有更强的综合效应。

软组织肉瘤是一种发生在脂肪、筋膜、肌肉、纤维、淋巴及血管的肿瘤，约75%的病变位于四肢，中老年人发病率较高，无性别差异，多为恶性。常见的软组织肉瘤有滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、外周神经鞘瘤、血管肉瘤等。软组织肉瘤具有复杂性和多样性，传统的化疗和手术治疗效果有限且易复发。大量临床实验证明，曲贝替定对软组织肉瘤有非常好的疗效，可以显著延长患者的生存期。具有独特化学结构和多种药理作用的曲贝替定为软组织肉瘤患者的治疗提供了新选择，增强了他们战胜病魔的信心。另外，在欧洲和北美洲部分地区，曲贝替定还被批准用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。

海鞘形态各异、色彩斑斓，它们的体形虽然微小，但其提取物却成为人类的抗癌利器。相信随着科学技术的不断进步和医学研究的深入，未来会有更多像曲贝替定这样的天然药物被发掘和应用，为人类健康事业做出更大贡献。

【责任编辑】谌 燕