GV-971中止国际试验背后
作者： 周寻
记忆障碍、失语、失用、失认……阿尔茨海默病（下称AD）作为一种神经系统退行性疾病，俗称“老年痴呆”症，又被比喻成“脑海中的橡皮擦”，会逐渐抹去病人关于家人、朋友和过往的回忆，病因至今不明。
目前，我国约有1000万AD患者，数量居全球之首。庞大的AD患者背后，治疗手段和药品却寥寥无几。
自2003年起，海外没有任何AD新药获得批准，直到2021年6月7日，生物制药公司渤健（Biogen）开发的一款新单抗药物aducanumab被寄予治疗AD的厚望，FDA对其加速审批。但上市后，因 aducanumab临床数据备受争议，渤健决定暂时退出市场。
在国内，引发关注的AD药物GV-971（甘露特钠）于2019年11月在我国有条件获批上市，用于轻度至中度AD，是我国第一款针对AD的原创新药。
2021年12月，该药被纳入医保。截至目前，该药已在国内销售2年之久。
但在光环背后，对971的争议并未间断。
2019年起，首都医科大学校长饶毅便开始质疑971的效用及其背后团队和公司，此后更是直接称其为“假药”。
近期，GV-971宣布停止国际三期临床试验。
此后在5月中旬，饶毅再次在个人公众号“饶议科学”上连续发文，质疑971背后的研发原理、数据真实性和试验方案等。
该药的研发方之一的绿谷制药相关人士回应南风窗称，饶毅的前述质疑在上市之前就已经回应过。而国际三期试验终止的原因在5月13日已公开在官方网站。
不过，对饶毅等人质疑的实验操作问题，绿谷方面并无公开回应。
多位AD领域的研究者对南风窗表示，AD药物目前还是基于假说的研究，难度较大。有专家认为，对于GV-971研发原理，仍有争议，现阶段需要呈现更多数据。简言之，这款药物仍然需要“自我澄清”。
“研发黑洞”
“100多年来，AD临床可用的药物非常少，而随着人口老龄化，对应的群体却在不断扩张。”在香港大学从事AD研究的孙中轻对南风窗说，一旦超过65岁，发生AD的可能性将成倍增加。
他介绍，患上AD的病人时常会陷入非常绝望的状态，而现有药物只能缓解症状，无法逆转病程。
这个过程中，控制得好，病人可以活十几年，但控制不好，病程很快，慢慢会感觉自己记不住东西、失去语言能力、生活不能自理，甚至在这种状态中死去。
“我们希望能改变一点点现状。”这也是孙中轻从事AD研究的初衷。
“对于AD的发病机制，大家处于一种说不懂吧、又懂一点，但又不是非常清楚的阶段。”孙中轻说，这也是为什么AD研究中，发现了那么多靶点，存在那么多假说，但是真正能够成药的，少之又少。
孙中轻口中的“靶点”， 就是指药物进入人体后结合的地方，通俗地说，只有结合到靶点，药物才能发挥作用。目前，开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、Tau蛋白等。
AD最早由德国精神学家与病理学家爱罗斯·阿尔茨海默于1906年提出。
在尸检过程中，阿尔茨海默注意到病人奥古斯特的脑体积缩小、重量减轻，脑沟加深、变宽，脑皮质萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。
他观察到，病人几乎整个大脑皮质的神经细胞都含有一些细小的粟粒状颗粒，里面有着特殊物质沉积，后来被称为β淀粉样蛋白。随后，学界在β淀粉样蛋白和AD之间建立了联系，但直到今天，人们仍未弄清，是什么导致了AD。
对于AD的发病机制，大家处于一种说不懂吧、又懂一点，但又不是非常清楚的阶段。
致病机制不明，让药物的研发困难重重，但庞大的市场仍在刺激着药企巨头们砸钱。辉瑞、罗氏、礼来、强生等药企巨头均投入资金进行研究，却纷纷折戟。
《科学美国人》曾刊文称，AD新药研发失败率高达99.6%。进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败。
另有研究表明，在过去几十年中，超过50个候选药物顺利通过二期临床试验，但均在三期试验中失败。
根据美国药品研究与制造商协会发布的报告，目前仅有6种AD药物被FDA批准上市，所有这些药物都只是对症治疗，没有一种能够阻止或者延缓AD病情的进展。
自2003年来，国外一直未有AD药物上市，直到渤健开发的单抗药物aducanumab，被FDA加速审批，但该药数据同样受到质疑，近期的表现不容乐观。
在国内，该领域药物一直空白，直到GV-971的出现。
“很多人不理解，九期一作为糖药物靶向肠道菌群为什么有这么好的效果。”971的研究者之一耿美玉教授说，事实上，现在的研究发现，糖类分子直接影响肠道菌群，对肠道的黏膜层和局部免疫反应有很重要的影响，进而影响整体机体免疫。
她同时认为，很多重要因素参与了老年痴呆的发生发展，很难用一个基因、一个靶点的药来进行老年痴呆疾病的干预和治疗。
国内另一位研究AD的专家赵林告诉南风窗，目前，关于AD的致病机制的主流假说是Tau蛋白的异常磷酸化和Aβ-淀粉样蛋白沉积，这两者会形成“缠绕”。至于什么原因导致这种缠绕，炎症是一个比较重要的假说。
对于是什么导致了炎症的发生，其中一种说法是肠道菌群紊乱，也就是前述耿美玉阐述的GV-971“脑肠轴”理论。
赵林提到，他的研究思路和971可能不一样。
“971如果有作用的话，还是作用于非常早期的阶段，是在菌群引起炎症变化时期，我主要是研究炎症已经导致了β-淀粉样蛋白沉积后的阶段。”他说。
和渤健研发的单抗药物类似，赵林的研究是基于β-淀粉样蛋白的假说，用单抗来抗β-淀粉样蛋白，并在这个基础上开发细胞进行免疫治疗。
而971的“脑肠轴”理论则是基于肠道菌群改善，进而影响整体免疫。赵林认为，体内导致炎症的细菌增加了，抑制炎症的细菌减少了，炎症物质通过肠道屏障进入到身体当中，导致全身性的炎症的激活。
赵林说，关于971肠道菌群改善有一些相关实验，最多的是用益生元、益生菌或者正常菌群的移植，但这些方法在AD治疗中，目前还没有取得特别确定的治疗结果。
提到971的成分，他说：“甘露特钠说白了就是类似于琼脂糖的东西，是海藻的一种提取物，也是很普通的东西，从这个普通的东西发现了这些堪称神奇的作用。”
据《新民周刊》2019年11月6日报道，971从其发现到临床三期试验完成至今，历时22年。
“那是一条路，崎岖的路上，真的蛮孤独的。”耿美玉教授曾在面对媒体镜头时眼含热泪。
1997年，耿美玉从东京大学留学回国，在位于青岛的中国海洋大学工作，并建立了独立的课题组，开始AD药物研究，并从海洋褐藻里发现了有效物质。GV-971是课题组当年获得的第一个抗阿尔茨海默症的活性分子，因此得名。
前述《新民周刊》报道提到，虽然971在动物实验中表现良好，但耿美玉始终不能解释药物的作用机制。为了解释药物为什么有效，“之后的20多年里，耿美玉不知疲倦地不断推翻自己、推翻权威，上报到国家药监局的研究资料一共179箱，53万页”。
此后，耿美玉团队将目光转向了当时热门的“脑肠轴”理论，试图用该理论解释971的效果，并开展相关试验。
争议未了
2019年9月，耿美玉团队一篇决定性的文章发表于《细胞研究》杂志，总结了三期实验的成果，称已证明971是可持续、稳健改善患者认知功能的药物，可抑制肠道菌群失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积聚，控制神经炎症并改善认知障碍。
文章指出，他们研究发现，在AD的发展过程中，肠道菌群失衡，导致外周血中的“苯丙氨酸”和“异亮氨酸”的两种代谢物质异常积累，它会诱导外周促炎性细胞（Th1）的分化和增殖，并促进它们浸润入脑。而一旦这种细胞浸润入脑，就会和脑内原有的M1型小胶质细胞共同活化，从而导致与AD相关的神经炎症发生。
同年年末，网上忽传首都医科大学校长饶毅教授向国家自然科学基金委实名举报三位同行论文造假。据《中国新闻周刊》消息，饶毅回应，这是一份尚未发出的草稿。
赵林说：“甘露特钠说白了就是类似于琼脂糖的东西，是海藻的一种提取物，也是很普通的东西，从这个普通的东西发现了这些堪称神奇的作用。”
举报信中提到，中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员作为通讯作者，发表的宣称可治疗小鼠AD的论文，存在造假情况。
饶毅提到，国家药监局审批971的过程中，指出其分子太大，过不了血脑屏障（BBB）。耿美玉此前发的所有论文，都说971作用于神经系统内部（神经细胞、神经胶质细胞）；被指出分子太大而且进不去脑后，才有了2019年耿美玉和绿谷的文章。
2020年7月，饶毅在《细胞研究》撰文称，耿美玉团队撰写的该论文既未支持也未批判其十年间的科研成果，未曾引用此前其发表过的任何论文，不符合常理。
“我从来没有遇到过，一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病。”他还称，耿美玉此前论文都指出GV-971有助于缓解阿尔茨海默氏病，但具体的作用和靶标不同。
随后，耿美玉团队又在《细胞研究》发表简讯回应称，在过去数十年中，科学家对AD的认识已有飞速进展，其文章的研究主要着眼于肠道菌群和相关神经性炎症，是一种GV-971治疗AD的全新机制，此前的12篇文章与涉案论文的相关性实在很小，都不足以被引用。此外，一种药物有多个靶点通路来实现治疗效果十分常见，比如二甲双胍。
对此，饶毅再次回应称，绝大多数药物，治疗作用都是通过一个或少量靶标，一般来说，靶标多了会导致副作用增加。“退一万步说，就是有少数药物多靶点，且都是治疗性靶点，不表明GV-971就是。”
除了学术期刊上来回博弈，饶毅、耿美玉还曾对峙公堂。
2019年11月，饶毅在有30名成员的微信群“脑计划专家组”及492名成员的微信群“神经科学严肃讨论偶尔八卦群”中均发文称：“今年中国科学院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章，号称其发明的药物GV-971能够通过从肠道菌群治疗小鼠的AD。这篇文章，不造假是不可能的。”
耿美玉认为，饶毅借举报论文造假为名，行诋毁原告名誉之实，将其起诉至法院。
2021年1月，科技部就此事发布调查结论，称耿美玉的5篇论文“未发现有造假，存在少量图片误用”。
同年12月，中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉诉首都医科大学校长饶毅名誉权纠纷一案一审宣判。上海市浦东新区法院认为，饶毅和耿美玉的观点交锋应属于学术讨论范畴，饶毅没有对耿美玉的名誉造成损害，未造成侵权后果。
法院认为，从医学发展的角度应当允许正当的学术争议和批评，法律不应当加以限制和干涉。“鼓励真理越辩越明。”
官司判了，但争议未了。