抗肿瘤药竞争火爆

最近，国内生物创新公司接连受挫。天境生物与跨国公司艾伯维合作告吹，百济神州与跨国药企诺华的一款PD-1抗癌药合作，也半途终止。

2023年9月21日，天境生物收到艾伯维终止CD47抗体的合作协议。该决定由艾伯维基于此前的项目终止和策略调整所作出，将于2023年11月20日生效。

9月19日晚间百济神州披露，“基于对双方均有利的战略考量，经双方协商致，百济神州瑞士和诺华共同终止授权协议，协议自签署日起立即生效。”

两年前，百济神州曾签订协议，将PD-1药物替雷利珠单抗注射液“百泽安”在海外部分国家的开发、生产和商业化权利授予给诺华。近期，这款药物获批在欧盟上市，成为首款在海外上市的国产PD-1。

对于两家协议终止原因，9月20日午间，诺华回应《财经》，“自双方于2021年1月达成协议以来，PD-1抑制剂的市场发生了很大变化。基于此，我们重新评估了在该领域的战略，决定终止该协议。”

在过去两年，PD-1抑制剂已成为最卷的赛道之一。众多药企涌入，上市的PD-1药物不断增多。至2023年，全球范围内获批上市的PD-1/PD-L1药物超过20款，其中在中国获批上市的已有十余款。而国内市场更加峥嵘，为了顺利加入医保，各家在大幅下调价格，2023年，这些药企的日子不好过。

百济神州的这款PD-1将何去何从，商业化是否还会寻找大公司合作？一位接近百济神州人士则告诉《财经》，百济自己可能无法负担此款药品在国际市场的开拓，会找另一个合作伙伴。

“不排除任何可能性。”百济神州总裁、首席运营官吴晓滨告诉《财经》，自己做或和任何公司合作，要看后续整个事情的演化。目前，在海外主要国家的血液瘤销售团队都已经有了，组织框架已搭建，所以此款药品的商业化实际上就是加人的问题，而不是完全另外建一个新的团队。

百济神州：失去的与得到的

9月19日晚间，为了解释上述事项，百济神州临时组织了一场线上沟通会，吴晓滨正在欧洲的一列火车上，边回答问题边赶路。

“出于诺华战略调整，把这款PD-1重新给百济是更好的选择。”吴晓滨说。

2021年1月11日，百济神州将替雷利珠单抗的开发、生产和商业化权利授权给诺华，范围是美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本，可以说涵盖了最大的药物市场。

这一合作当时不乏羡慕者。按当时双方的协议，百济神州会获得诺华6.5亿美元的预付款。这是当时首付金额最高的国内药物授权合作项目。

之后，满足一定条件后，百济神州有资格获得诺华至多13亿美元的里程碑付款；达到销售里程碑事件后，有资格获得至多2.5亿美元。另外，有资格获得该药品授权区域未来年度净销售额的近20%至近30%的分级特许使用费。

当时的协议显示，诺华同意在授权区域，为新开展的注册性、衔接或药品上市后的研究提供资金；在获得上市许可后，百济神州有权在美国、加拿大和墨西哥与诺华共同开展基于适应症的产品推广活动，诺华将承担部分费用。

如今合作终止后，替雷利珠单抗的全球权利重回百济神州，但同时，后续的里程碑付款，以及诺华提供资金费用等一系列条款，也都归零。

对与诺华的合作终止是否会影响百济神州的业绩，吴晓滨回应，“我个人觉得对我们的销售只会带来更好的消息，以前我们拿的是PD-1海外销售百分比，现在自己销售可以获得全部收入，所以这对我们的业绩肯定是一个推动力。”

百济神州表示，不会影响前期已从诺华收到的6.5亿美元的现金首付款，不会对公司财务状况和经营状况产生重大不利影响。

百济神州的替雷利珠单抗，位列国内PD-1第一梯队，目前，欧盟委员会已批准其作为单药，用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。

美国食品和药品监督管理局（FDA）已受理上述药品的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的食管鳞状细胞癌患者。

那么，接下来怎么办？

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来说，当下，替雷利珠单抗在诺华的相关试验仍在进行中，百济神州会给诺华供药。

虽然两年多前跟诺华开展全球合作，但百济神州承担了大部分替雷利珠单抗的全球临床开发，包括所有三期临床试验。因此，“这个试验百济不需要接过来。对公司来说不是一个问题。”汪来介绍。

两家协议终止后，诺华可以继续开展正在进行的临床试验，在获得百济神州同意后，也可以开展其他替雷利珠单抗联合用药试验。

诺华回应《财经》，诺华重新评估了在该领域的战略，决定终止协议。这一决定将为诺华提供更大的灵活性，以开发其独特的、具有潜在突破性的药物管线。

在2021年诺华与百济神州合作之初，诺华即表示，双方针对实体瘤，确定了多个百泽安+诺华疗法组合的临床试验机会。如今，诺华依然秉持这样的思路，专注于自己的产品，然后与其他公司的产品结合，为患者开发创新的免疫肿瘤组合疗法。

还有多少机会

目前PD-1/PD-L1药物的临床需求仍非常确切，全球市场规模也在增长。

一份招商银行报告显示，对比2019年全球和中国十大畅销肿瘤药物榜单，可以发现，一方面全球十大畅销抗肿瘤药物中已经没有传统化疗药物的身影。而中国的榜单中，该类药物占到40%。传统化疗药物主要通过抑制细胞的增殖从而杀死肿瘤细胞。该类疗法杀伤性强，但对正常细胞组织也有杀伤作用，因此毒副作用较大。近年来，全球抗肿瘤药物已经更多转向只针对肿瘤细胞起作用的，毒副作用更低的创新药物。这表明，国内抗肿瘤创新药市场可替代空间巨大。

全球2019年十大畅销抗肿瘤药物，生物创新药占比高达60%。其中PD-1/PD-L1表现不俗，已成为很多实体瘤的基本药物，已呈现单药向联用扩展，小癌种向大癌种扩展局面。

汪来分析，一些大的病种，比如肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、膀胱癌等，PD-1已经成为化疗的一种联合用药，或者和其他靶向药物的联合用药。

百济神州的替雷利珠单抗从上市初期的11.18亿元，逐步攀升至2022年的28.59亿元。根据医药魔方统计，2022年，全球PD-1/PD-L1市场规模约387.64亿美元，同比增长19%。这也是该药物市场持续扩张的第八个年头。

自2015年百时美施贵宝的O药（纳武利尤单抗）和默沙东的K药（帕博利珠单抗）上市，之后罗氏和阿斯利康等相继入局，至今，全球已有超过20款PD-1/PD-L1获批上市。但默沙东的K药、百时美施贵宝的O药、罗氏的T药（阿替利珠单抗）和阿斯利康的度伐利尤单抗，这四款头部产品在2022年合计包揽94%的全球市场份额。

不过，PD-1/PD-L1药物单药治疗时，只对10%-30%的患者有效。为了解决部分患者无效的问题，一方面，国内PD-1/PD-L1药物研发近年来已经出现单药治疗到联合用药的转变，2019年，联合用药临床研究占比已经达到75.3%；另一方面，国产PD-1药物为了迅速上市，早期均选择了发病率低、疗效明确、有国外成功研发经验的小癌种。后续，为提升药品本身市场空间，各大药企的适应症不断扩大，向国内发病率高、致死率高、临床需求大的肺癌、肝细胞癌扩展。

上述招商银行报告分析，对于已上市药物，适应症扩大推进速度是关键，上市的适应症越多，药物销售空间就越大。国产四强（君实、信达、恒瑞、百济神州）中，恒瑞已上市适应症最多，百济神州III期适应症储备最多。

“现在出海的路肯定会有很多挑战，但是这些挑战对我们来讲，都是需要经历的。”在欧洲赶路的吴晓滨解释，整个PD-1全球市场容量还是非常大，对百济神州而言，500亿美元的1%就是5亿美元，如果2%的话，就是10亿美元，只有2%的市场份额就非常厉害了。

然而，“竞争太激烈。”一位生物医药公司创始人评论这一领域道。

在国内，PD-1抑制剂从一个“不会赔本”的生意，只要有产品成功得以上市就是稳赢，到有的公司披露业绩时出现惨淡，不过四五年的光景。

同样在国内“第一梯队”的君实生物的特瑞普利单抗，就像坐上了“过山车”，自2018年底获批，销售额在2020年度达到高峰10.03亿元，而后由于医保降价、市场竞争激烈等原因，2021年，销售额遭遇腰斩，全年仅实现销售额4.12亿元，同比下降58.96%。2022年有所回升，实现销售收入7.36亿元。

2023年4月，A股上市公司誉衡药业披露的业绩显示，因参股创新药公司誉衡生物的开发项目未达预期，因此计提4.23亿元的减值准备，从而导致公司净利润减少了1.78亿元。誉衡生物的核心药物PD-1抑制剂赛帕丽单抗于2021年8月在国内获批上市时，预计第二年的销量有望达到14万支。但最终仅在2022年成功销售5.34万支，不到计划销量的40%。

在国内卷起时，一些有想法的创新企业已寻求出海合作，然而这并非坦途。与跨国药企达成合作又被退回，时常会发生。

一位生物医药从业者告诉《财经》，跨国药企会用首付款来锁定生物医药领域一些创新机会，如果后续表现不好就再退掉。

2023年2月16日，生物药企诺诚健华披露，收到跨国药企渤健的通知，双方的一款药品海外授权（license out）合作宣告终止。合作的药品是诺诚健华的奥布替尼，渤健获得该药物在多发性硬化症领域的全球独家权利等，但交易半途终止。

2022年12月1日，跨国药企礼来称，公司已终止了PD-1信迪利单抗在中国以外地区的协议，并在10月将该权益重新交还给信达生物。

“国内同行应该注意，无论是药品创新性还是质量，必须真正达到国际水平。”上述生物医药公司创始人说。

意外也许会发生，但是海外授权仍是条好的通路。近几年，中国生物医药企业达成的大额海外授权案例越来越多。一位投资人告诉《财经》，整体而言，对这类交易有充足的信心，但是这份信心的前提就是，中国生物医药企业的水准要足够好，得有充分的能力嵌入到全球产业链之中。