“扩大创新药市场，保护创新最关键”
作者： 霍思伊
医药行业对肥胖和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，英文缩写为AD）的态度截然不同。前者意味着蒸蒸日上的百亿减重市场，全球超重或肥胖人群都将目光投向各种减重“神药”，药企们趋之若鹜。对于后者，稳居全球前十大死因之一的阿尔茨海默病被公认为“新药研发的坟场”，药企们投入了上千亿美元，最后却一无所获。这条“伤痕累累”的道路上，绝大多数企业放弃了，只有少数坚持下来，全球医药巨头礼来（ Lilly）是其中之一。对礼来而言，2024年将是收获的一年。
去年11月，礼来开发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）替尔泊肽（Tirzepatide）减重适应证在美国获批，立刻引爆市场。替尔泊肽有着比“减肥神药” 司美格鲁肽更优效的临床数据，后者由医药巨头诺和诺德研发。替尔泊肽获批后不到两个月，就为礼来贡献了1.76亿美元的收入。今年2月，礼来公司预测，得益于减重和糖尿病药物的推动，2024年营收将达到404亿至416亿美元。目前，替尔泊肽在美国、海湾地区、英国和日本等都已上市，中国监管部门正在对其审批。
去年上半年，礼来公布了阿尔茨海默病新药Donanemab的III期临床数据，18个月内，早期患者的认知与功能下降速度减缓了35％，效果超过了此前两款在美上市的阿尔茨海默病药物。作为AD药物研发领域的少数幸存者，Donanemab的最终上市时间备受关注。
礼来是全球最古老的制药企业之一，近150年的漫长发展后，已成长为全球市值第一的药企，2024年其市值已超7000亿美元。作为一家如此庞大的跨国医药巨头，礼来的每一次选择都关乎未来的成败。近日，礼来制药董事长兼首席执行官戴文睿（David A. Ricks）来华，先后与中国商务部部长王文涛、北京市委书记尹力进行了会见。戴文睿还参加了第五届国际医药创新大会。接受《中国新闻周刊》专访时，戴文睿透露了礼来的几次重大选择：为何在2023年开始发力减重赛道，为何在遍布失败的AD药物研发道路上始终不放弃，当下最火的AI制药究竟是不是泡沫？
“现在可以考虑它的减重效果了”
中国新闻周刊：礼来作为糖尿病领域巨头，为何选择减重药物这一赛道？有观察认为，礼来才是肠促胰素类药物的先驱者，但对减重药物研发的大力投入似乎是在竞争对手的刺激之下，现在回头看，如何评价当初的战略决策？
戴文睿：礼来的确是肠促胰素类药物的先驱，2005年就在美国推出了世界上第一款GLP-1 RA药物艾塞那肽，用于治疗2型糖尿病。2009年，礼来给上海动物园捐赠了一对希拉巨蜥。这源于希拉巨蜥唾液中的一种酶与人体中的肠促胰素GLP-1相似，能影响胰岛素的分泌，有效调节血糖水平，这也是艾塞那肽的研发来源。
艾塞那肽需要每天注射两次。2009年，诺和诺德推出了一款颇具竞争力的产品，那就是利拉鲁肽，每天只需注射一次，礼来随后在2014年推出了新一代GLP-1 RA产品度拉糖肽，每周注射一次。现在，礼来的第三代肠促胰素类药物替尔泊肽注射液已在美国获批，不再是单纯的GLP-1，而是可激活GLP-1与GIP这两种受体的双靶点药物，GLP-1与GIP是参与人体血糖调节机制，并作用于多种致病组织、器官中的两种内源性激素。
2022年5月，替尔泊肽在美国获批，用于治疗2型糖尿病，到了2023年11月，替尔泊肽作为一种减重药物在美国上市，适用于肥胖（BMI≥30 kg/m2）或至少有一种合并症的超重（BMI≥27 kg/m2）成人的长期体重管理。另一边，诺和诺德2017年就推出了司美格鲁肽，2021年将药物的作用从降糖转向减重。
礼来为何选择进入减重药物赛道？我清楚地记得，2016年10月，我被宣布任命为全球CEO，几个月后，当时负责糖尿病小组的负责人打电话对我说，他们发现，新加坡替尔泊肽临床I期试验中的小部分患者体重减轻了太多，致使试验被迫中断。我说，好吧，现在可以考虑它的减重效果了。因此，礼来战略的转变并非受到外部竞争的“刺激 ”，更关键的“刺激”来自数据和科学，我们最重要的原则就是遵循数据。
同时，我认为竞争是好事，在糖尿病治疗方面，礼来与诺和诺德竞争了100多年，现在转向了减重领域，我们都知道对方在做什么，这激励我们各自不断创新，互相超越。某种程度上，正由于竞争的存在，促使药企能迅速而全面地研究一种新药的所有潜在用途。
中国新闻周刊：摩根士丹利预测，2030年，全球减重市场处方药规模或将突破770亿美元。目前，减重药物市场的争夺非常激烈，仅在中国，就有几十家企业正在开展GLP-1类减重药物的临床试验。这场全球减重药物竞速中，礼来如何让自己始终居于领先地位？你们下一阶段的市场目标是什么？
戴文睿：减重药物市场的潜力是巨大的，只要人们还有减重的需要，这股热潮就会持续下去，礼来的目标是成为领导者。替尔泊肽是一种“神奇”的药物，但我们要持续创新，不断推出疗效更好的新药，与时间赛跑。因为专利保护总会到期，此后，企业依靠专利保护获得的利润就会一落千丈，这就是“专利悬崖”，所以必须持续地推出新药，这是医药企业参与竞争的核心方式。
但很少有企业像礼来这样重视研发，去年，我们将总收入的27％投入到研发新药中，今年，计划投入的资金是110亿美元。当前礼来的研发经费中，很大一部分是针对内分泌代谢领域药物的创新。在我看来，礼来的研发有三个特点：专注、规模和速度。我们不会同时开启太多“战线”，而是只聚焦于几种疾病药物，并围绕这几个关键战场投入大量资源，最后，我们希望比竞争对手更快。
在当下，我们的目标不是要比竞争对手占据更大的市场份额，而是让药物更大规模地触达患者。在中国，礼来还有两个处于临床III期的药物，一个是三受体激动剂Retatrutide，在GIP和GLP-1双靶点之上，增加了另一种胰高血糖素受体（GCG），目前的临床数据显示，最高剂量的受试者平均体重减轻了超 24％，这是一个比较明显的变化。另一项研究针对的是一种口服GLP-1药物Orforglipron，一天一片，减重效果约为15％。
此外，礼来在研发减重药物的同时，还致力于消除肥胖是一个“意志力、自控力的问题”的误解和污名。我们希望把正确的观念传达给医生、护士和更多肥胖患者，患者可以更积极主动地去寻求科学的治疗。
中国新闻周刊：诱人的百亿减肥市场下，减重药物的安全性一直受到质疑。例如，存在增加患癌率和导致心血管副作用的风险，替尔泊肽的安全性能否得到保证？
戴文睿：任何药物都有一定副作用，临床试验的一个关键目标就是确定最佳剂量，以实现最大限度发挥药物积极作用的同时，减少负面影响。目前的追踪研究表明，一些注射替尔泊肽的患者会出现恶心、腹泻、食欲减退、呕吐等常见的轻度至中度胃肠道不良反应，主要发生在剂量递增期，随持续给药而降低，绝大多数患者可耐受并坚持治疗。发生肿瘤的情况很罕见，如果你有胰腺炎病史，则应该在用药前主动和医生提及这一点。
中国新闻周刊：肥胖不会直接导致死亡，但超重人群通常伴随有多种慢性病或代谢性疾病，出现心血管、肝脏、肾脏和睡眠等问题。因此，减重不仅是为了治疗肥胖，更是关乎人们长期的健康管理。对医药企业而言，除了研发新药，还能做什么？
戴文睿：在减重药之外，礼来下一步关注的重点是广泛的代谢类疾病。我们已经做了两项关于心血管疾病的研究，未来会进行更多临床试验，证明长期体重管理会带来更多健康获益。有新的证据表明，超重不仅会引发心血管疾病，还会增加痴呆、肿瘤和自身免疫性疾病等风险。
对任何慢性病的防治而言，最关键的都是早期识别，越早发现并进行干预，治疗的效果就会越好。中国和许多西方国家一样，医疗健康系统是从末端建立起来的。我们建立了很多医院，当人们病重时就会去医院治疗。但实际上，这是最不划算的做法，成本效益比更高的做法是通过早期筛查和诊断，在人们还没有病重时就提供有效干预。因此，我们一直倡导持续加大早期筛查和诊断的投资力度，比如糖尿病、高血压等代谢性疾病的筛查。
阿尔茨海默病治疗或迎来转折点
中国新闻周刊：阿尔茨海默病被称为“新药研发的坟场”。从上世纪90年代开始，礼来就致力于阿尔茨海默病药物的研究，是什么支持你们三十余年如一日地在阿尔茨海默病领域持续投入？当前阿尔茨海默病药物研发的共同困境是什么？
戴文睿：世卫组织公布的全球十大死因中，阿尔茨海默病是唯一一种没有治疗方法的疾病。15年前，有几十家医药企业投身于阿尔茨海默病领域的药物研发，最后他们中的大多数都放弃了。我曾领导过礼来内部阿尔茨海默病药物的研发项目，但失败了很多次。35年来，礼来花了超过80亿美元投入到阿尔茨海默病药物的研发，但目前收入为零。因为这是一种非常复杂的疾病，发病的因素可能是多方面的，有些是因为遗传背景，有些是由环境因素引起，每一种生活方式都可能影响大脑的认知能力。
实际上，在新药研发的很多领域，都是科学家先找出了问题，制药企业只需要去解决问题，但在阿尔茨海默病领域，现在还没有太多确实的科学知识告诉我们，问题究竟是什么，因此，挑战首先是了解疾病本身，然后才是去解决它。对礼来而言，尽管目标可能在球场的另一端，距离我们还很遥远，但每次失败都会学到一些东西，我们一直在往前走。另外，需要指出的是，目前全球投入脑部疾病研究的资金非常不足，医药行业常说，人类对自己身体中最不了解的器官就是大脑，因此，加深对大脑本身的研究，将有助于在阿尔茨海默病上的治疗突破。
中国新闻周刊：虽然距离终点还很远，但礼来去年研发出的新药Donanemab被视为阿尔茨海默病治疗路上的一个重要“里程碑”。同时，也有批评认为其效果虽好，但副作用较大，且受试者都是阿尔茨海默病的早期阶段患者。请你评价一下Donanemab的优势和局限性？
戴文睿：Donanemab是一个非常重要的转折点。关于导致阿尔茨海默病的病理，科学家们发现可能与大脑中的两种蛋白有关，一种是β-淀粉样蛋白，这是阿尔茨海默病药物的主要靶点，当它们聚集在一起时会形成过量的沉积斑块，从而导致另一种蛋白质tau蛋白改变结构，形成神经原纤维缠结，这种缠结会对脑细胞造成损伤，从而导致大脑认知功能障碍。Donanemab的作用就是攻击大脑中由过量β-淀粉样蛋白产生的斑块。屡败屡战后，我们终于在新药Donanemab的III期临床试验中取得了成功。试验数据显示，18个月内，早期患者的认知与功能下降速度减缓了35％。在轻度认知功能障碍的患者中效果更加明显，减缓幅度超过了50％，并且71％的患者在使用该药物一年左右就可以基本清除所有斑块。
关于这款药物的副作用，当药物清除患者大脑中的斑块时，确实有个位数的患者出现了脑肿胀。但考虑到阿尔茨海默病是一种致命性疾病，确诊后的平均预期寿命只有7年，因此，就像癌症治疗一样，人们要容忍一定的风险。我们也在告知医生，如何尽可能识别出更容易产生脑肿胀的患者，并及时告知他们。
另外，对于受试者是早期患者的批评，这不是一个问题，恰恰相反，这就是我们所追求的。未来的研究中，我们会继续寻找还没有任何症状的更早期患者，找出可能存在认知下降风险的人。因为目前阿尔茨海默病是无法被治愈的，只能减缓，越早进行药物干预，减缓的效果越好。所以，对阿尔茨海默病的治疗而言，关键在于早期识别。未来，各国都应建立一个更完整的早期检测诊断系统，实现早筛查、早干预、早治疗。