奥密克戎重组毒株XE告诉了我们什么？

2022年的春天已经来到，但对很多人来说疫情的春天似乎还迟迟没有到来。

据美国约翰·霍普金斯大学新冠疫情数据，截至2022年4月11日，全球累计新冠确诊人数已经接近5亿人，死亡人数约为617万。从增长曲线看，全球新增确诊病例在2022年1、2月间出现激增，且涨幅远高于前几轮的高峰期，一周累计新增确诊人数达到2300万。相比之下，2021年夏秋，当德尔塔变异株势头最猛时，一周新增的感染者最多也就是500万。

全球新发病例数的剧增，与各国逐渐放开的防疫政策有关，但更重要的原因，是新一代毒株奥密克戎的传播速度要快于德尔塔且隐匿性很强。更糟糕的是，奥密克戎自身也在不断进化，在很短的时间内，其亚种毒株BA.2逐渐超过了原来的BA.1，成为很多地区的优势毒株。目前正在上海流行的就是BA.2。

中国国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏指出，奥密克戎已经发展到第二代了，BA.2的R0值（基本传染数）可以达到9.5，这意味着一个人可以传10个人。这还意味着，现在病毒的传播力几乎是早期传播力的3～5倍。据世卫组织的最新报告，当前，奥密克戎在全球占主导地位，在所有上传的毒株基因序列中，奥密克戎占比达99.7%，其中，BA.2更是占所有测序病例的近86%。

与此同时，坏消息还在不断传来。最近，世卫组织又对奥密克戎的一种新变体XE发出了警告，这是一种由BA.1 和 BA.2重组而成的变体。该组织称，XE的传播力可能比BA.2还要高10%。

这是否意味着一种前所未有的“超强毒株”出现了？疫情进入第三年，当新冠病毒在不断地进行适应性进化，试图绕开人类的免疫屏障之时，我们又该如何科学而理性地应对？

重组与突变有什么不同？

XE重组变体最早发现于英国，在2022年1月19日被首次检出，截至3月25日，英国累计发现637例XE病例。根据英国卫生安全局（UKHSCA）3月25日发布的报告，一些早期数据显示 XE 的平均传染率要比BA.2高大约9.8%，这些病例分布在英格兰各地，以东英格兰、伦敦和东南英格兰地区为主，且数量不断增加。但报告也强调，由于已发现的XE病例数字太小，还无法按地区进行分析。UKHSA 首席医疗顾问 Susan Hopkins也表示，到目前为止，还没有足够的证据得出关于XE传染力、致病性或疫苗有效性的相关结论，“也就是说，尚无法确认这种变体是否会成为真正的优势毒株。”

目前，在英国占主导的优势毒株还是奥密克戎BA.2，自2月以来，BA.2 约占英格兰病例的 93.7%，在东南部最流行，在当地的感染者中占比可达96.4%。

基因测序结果表明，XE的小部分基因片段来自于奥密克戎的原始毒株BA.1，其余大部分来自BA.2，特别是病毒与宿主结合的关键部位S蛋白的基因。因此，初步研究认为，从病毒结构来看，其传播特性更接近BA.2，感染者症状也与BA.2类似。此外，XE还有三个BA.1和BA.2基因序列中不曾出现的突变。

对于重组变体，公众可能比较陌生。此前被世卫组织列为VOC（值得关注的变异株）的阿尔法、贝塔和德尔塔，以及现在的奥密克戎，都是突变毒株，也就是原始毒株经过一代又一代的突变进化而成，每代毒株都和上一代有明显不同的基因序列，尤其在一些引人关注的点位上发生了新的突变，因此在生物学特征上的表现也很不同。

但重组毒株不同于突变毒株。香港大学病毒学家金冬雁对《中国新闻周刊》解释，重组毒株诞生的条件“非常苛刻”，必须要有两种毒株同时感染一个细胞，两种毒株在细胞内都很活跃，才有可能重组。“这个概率本身是非常小的，因为哪怕两次感染的间隔时间稍微长一点，假设一个人先感染了BA.1，人体的免疫系统很快会产生抗体，等到感染BA.2时，BA.1可能已经被杀死了。”

德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉也对《中国新闻周刊》解释，只有当感染新冠病毒的人数达到一个“非常非常庞大的基数”之后，也就是到了奥密克戎在全世界大范围传播的阶段，才可能出现这种重组变体。过去，病毒的传播力还没有这么强，一个人同时感染不同毒株的概率也就比较小，而且这种重组不仅要形成一种可识别的稳定变体，还能感染下一个人。

世卫组织紧急卫生事件规划执行主任Mike Ryan指出，病毒传播得越多，变化的概率越大。“重组变体的可能一直摆在桌面上。”他说。

陆蒙吉认为，对于XE的理解，目前我们还知道得太少，一些初步的实验室数据也无法反映出它在真实世界中的传播能力，尤其是和BA.2相比有多大优势。在他看来，XE成为新的优势株的可能性“并不大”，因为它是组合了两种现有的奥密克戎亚型毒株，“所谓突变也是原来的突变”，再过一段时间，当欧美大部分人已经感染了奥密克戎之后，也就产生了相应的抗体，XE再要突破和逃逸这种抗体是很难的，“相当于它是后发，其实没有优势”。

金冬雁也指出，XE可以说是BA.1和BA.2的“孪生兄弟”，是两个奥密克戎亚种杂交出来的，所以和两个亚种都很像。而奥密克戎能够成为全球的优势株，是在成百上千种突变株中自然选择的结果，XE只是它的一个子孙，“它的子子孙孙有没有可能比它强得多，可能性不会太高。”正如BA.2刚开始在欧洲流行时，法国卫生部长Olivier Véran曾理性地表示，这不会改变游戏规则。

世卫组织指出，在检测到XE重组变体在“传播和疾病特征（包括严重程度）上有显著差异”之前，它仍将被归类为奥密克戎变体的一种。

目前，英国除了发现XE之外，还监测到另外两种重组变体：XF和 XD，它们都是德尔塔和BA.1的重组变体。其中，英国已发现了38例XF病例，但2 月中旬以来就未发现任何新的病例。XD主要在法国传播，英国伦敦帝国理工学院病毒学家Tom Peacock指出，与XE相比，XD 可能更令人担忧，它已在德国、荷兰和丹麦被发现，而且含有来自德尔塔的结构蛋白。“如果说这些重组变体中有哪一个的传播力与亲本毒株有很大不同，它可能是 XD。”他说。

在陆蒙吉看来，从理论上来讲，与XE相比，奥密克戎和德尔塔的重组变体有更大的可能成为优势毒株，因为当大部分人群都有对奥密克戎的抗体后，如果一种新变体再将德尔塔组合进来，可能就会绕过人体因奥密克戎而形成的抗体反应。但他强调，目前，XF和 XD的相关病例还很少，说明它们没有传播开来。事实上，仅凭病毒的结构和基因序列，很难预测它在未来是否会成为优势毒株。

他进一步解释说，预测一种新冠变体是否能成为一个优势株，是一个复杂的流行病学问题。随着新冠病毒的继续传播，未来可能会出现越来越多的重组变体。很多时候，一个偶然事件的发生，就会影响整个疫情的走向，所以，要根据病毒动态的传播情况来判断，比如在未来一段时间，奥密克戎在各国的传播到底会有多快、人群中产生抗体的情况是怎样的等。“我们可以通过监测不同新冠变体的基因片段来分析病毒传播的历史，但我们往往很难预测未来。”

而对于奥密克戎亚种BA.1和BA.2的重组变体XE，陆蒙吉指出，至少要等待两周左右，才会有比较明确的答案。

病毒进化的趋势是什么？

流行病学家和病毒学家都知道，重组变体并不是个新鲜事。

UKHSA首席医疗顾问Susan Hopkins教授在提醒人们关注XE时也表示，在迄今为止的新冠大流行过程中，已经发现了几种重组变体，这并不罕见，与其他很多变体一样，它们中的大多数都会很快消失。

自新冠大流行以来，位于美国亚特兰大的Emory-UGA 流感研究和监测卓越中心，就是该国监测新冠病毒演化的一个重要哨点。来自该中心的多位流行病学家在研究了超过537000个基因组之后，发现其中只能检测到1175个包含重组证据的病毒序列，仅占全部基因组的0.2%。经过模型估算，英国和美国最多只有5%的毒株是重组变体，也就是说，在新冠病毒的进化过程中，经过优胜劣汰而留下来的重组变体非常罕见，这一观察结果也解释了为何公众此前很少看到新冠病毒重组变体的有关报道。

“新冠病毒的重组和突变每时每刻都在发生。”金冬雁观察到，从疫情发生以来，曾有过成千上万个突变株，成百上千个重组毒株，它们中的绝大部分都是昙花一现，悄无声息地消失了，而在真正经过自然筛选出来的VOC中，从阿尔法到奥密克戎，都是突变株，而不是重组毒株，事实上，重组毒株一个都没有留下来。“为什么会如此？因为重组变体都是近亲繁殖，所以其传播特性和亲本毒株相比，不可能变化太大，也就是说，孙悟空根本跳不出如来佛的掌心”。

金冬雁指出，病毒进化的方向一定是差异化，也就是通过获得一种与此前变体不同的“新的特性”，以绕过人类已经建立的免疫屏障，提高生存率和传播力，最典型的就是奥密克戎。

“也就是说，免疫原性出现了根本的变化。”陆蒙吉说，奥密克戎的典型特点就是有很强的突破感染力，换言之，以新冠原始毒株作为模板而制成的疫苗，其产生的抗体对奥密克戎几乎不起作用。

如果把奥密克戎放入新冠病毒的整个进化历史来看，可以更清晰地意识到它的特殊性。陆蒙吉解释，从最早的原始毒株，到贝塔、伽马，一直到德尔塔，都可以算作同一种血清型，也就是从免疫学而不是基因的角度去给病毒分类。同一个血清型意味着，这些不同变体所产生的抗体血清是一样的，所以疫苗对它们的有效性是接近的。但奥密克戎是另外一个血清型，从新冠病毒的进化树来看，奥密克戎这一枝和其他进化枝离得很远。

“事实上，现在我们也不清楚它的来源，它不是从德尔塔进化出来的。唯一知道的是，奥密克戎出现得非常突然。”

金冬雁表示，新冠病毒的总体进化趋势，一定是向着传播力更强、但致病性更弱的方向进行。在人类和病毒相互斗争的过程中，二者是在共同进化的，人类通过接种疫苗而不断获得抗体，病毒为了生存则努力绕过抗体，适应性就会越来越强，“随着这种博弈的持续进行，总会出现一个新的优势变体毒株取代奥密克戎，就像奥密克戎取代德尔塔一样，这是病毒进化的自然规律，也是早晚的事。”

优势毒株一般有何特点？陆蒙吉指出，它可以逃逸部分人体的免疫应答，尤其是抗体逃逸，而且一定有更强的传播力。此外，从近期的几个优势毒株的进化来看，它越来越接近上呼吸道感染，能够在此处产生大量的病毒通过呼吸散播出去，从而造成更大概率的气溶胶传播。总体来看，免疫逃逸性、传播模式和感染部位，这三个组合起来，对新冠病毒的适应性生存非常重要。

重要的是加强基因组监测

对人类而言，及时掌握病毒的进化趋势非常重要。但如果难以准确预测优势毒株何时会出现，人类又能做些什么？

重组变体的出现在某种意义上为我们敲响了警钟。世卫组织流感病毒分子诊断工作小组专家、香港大学公卫学院教授潘烈文等人研究了今年2月在赴港旅客中检测到的BA.1与BA.2的重组变体，这不是XE，而是一种新的变体，但只在两个病例中被发现，没有形成社区传播。潘烈文指出，尽管目前的全球监测数据表明重组变体可能只有零星的案例，但仍不应低估这种重组的潜在影响。应该注意的是，同源重组在动物和其他人类冠状病毒中非常常见，并且其中一些重组事件可以产生具有更强致病性的毒株，这迫切需要在全球范围内对新冠病毒进行长期的基因组监测。