新药临床试验何以制约中国制药业？

在国内最为活跃的新药领域——抗肿瘤药研发中，临床试验集中扎堆在四大医疗机构，即中国医科院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院。6月，一家承接药企临床试验的CRO公司（合同研发服务组织）即在上述四家机构之一开展研究。该CRO公司负责人告诉《中国新闻周刊》，某位知名专家手下，光是针对黑色素瘤这样一个小瘤种，新药临床试验项目就有十多个，很难说这位专家有多少精力分配在这些项目里面。

近十来年间，尤其是得益于2015年的药审改革，中国创新药踏入快车道。从2010年到2020年间，国家药品监督管理局（下简称“国家药监局”）收到的创新药临床试验申请数量从29个增长到了2020年的428个，年均增长率为32%。

临床试验属于临床研究中的一种，其目的在于确定药物的疗效与安全性，是新药审批的关键一步，也是药品上市过程中耗时最长、耗资最多的环节。新药临床试验的质量关系到药企在商业竞争中的生死存亡，更影响着药品的可及性，也是中国能否成为创新药强国的关键。

业内人士指出，当国内临床试验伴随着中国制药业的发展一路高歌猛进时，其分工专业、流程规范等亮点的背后，亦存在着创新不足、标准较低、研究者投入时间不够等问题。

6月29日召开的国务院常务会议提出，要选择部分高水平医院开展提升临床研究和成果转化能力试点，促进提高医疗卫生服务水平。

药审改革后的试验不规范问题

根据国家药监局药品评审中心（CDE）今年4月发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》，2021 年中国药物临床试验登记数量首次突破3000项。其中新药临床试验数量为2033项，较2020年登记量增加38.0%。2021年，中国药物临床试验仍以化学药为主，占比为 70.8%;其次为生物制品，为26.7%;中药最少，仅为2.4%。

中国临床试验正呈井喷状态。在北京东城区的临床试验第三方稽查公司经纬传奇办公室，创始人蔡绪柳告诉《中国新闻周刊》，近几年，业务量呈现爆发式的增长，想要购买该公司服务的药企，基本上需要排队三个月左右。这和2015年之前景象完全不同。

药物临床试验一般分为I、II、III、IV期和药物生物等效性试验，由药厂资助，在医疗机构开展，还会聘请临床研究监察员进行监督。一些希望临床试验规范性做得更好的药企，还可以请第三方稽查公司对临床试验的数据等进行把关。

2009年，蔡绪柳成立了国内最早的临床试验第三方稽查公司。但是，彼时，国内几乎没有这方面需求，很少有药企关注临床试验质量。

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师茅益民是国内最早一批开展临床试验的医生，至今已经有近30年的临床试验经验，并在CDE工作过。十多年前，他去国外参加一些会议介绍中国临床试验开展情况时，来自西方国家的与会者们常常露出一种不信任的表情：当时中国的临床试验主要是由药厂发起，他们认为这些数据因为利益冲突，数据质量、规范性甚至真实性可能存在问题。

2015年7月22日，国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》。在史称“7·22风暴”的强监管之下，如今，业内从业人员普遍认为：临床试验有真实性问题的几乎很少，因为数据造假是绝对的红线，但是，临床试验的不规范问题却亟待解决。

临床试验管理规范（ GCP）制度诞生于制药业领先的美国。美国食品药品监督管理局（FDA）于1981年颁布了GCP，此后，欧盟，日本等国纷纷效仿，制定出本国特色的GCP。1998年3月，中国卫生部颁布了第一版《药品临床试验管理规范GCP》（试行）。

2020年7月1日起施行的新版GCP要求，研究者应确保所有临床试验数据是从临床试验源文件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性等一系列特征。

国家药监局曾在2020年11月对在审的10个医疗器械注册申请项目开展临床试验监督抽查，涉及27家临床试验机构。抽查发现，安旭生物的关键在研产品，一款用于检测艾滋病毒、丙肝病毒、乙肝病毒、梅毒抗体的试剂盒在临床试验中存在不合规问题。

据通报，该产品在浙江大学医学院附属第一医院开展临床试验中，存在医疗机构留档的电子照片拍摄时间、地点与临床试验实际时间、地点不一致等问题，其临床试验数据无法溯源，使数据可靠性大打折扣。2021年，国家药监局决定，不予该产品注册批件。

2021年2月，《英国医学杂志》刊载了来自于约翰斯·霍普金斯大学药学院的一篇文章，研究者们发现，自2008年之后，中国大陆仍有大量的临床试验“研究”他汀类药物对冠心病患者的效果。他汀类药物早在十多年前就被推荐为冠心病患者的一线用药，写入多国指南。但十余年间，中国探究他汀对此类患者是否有必要的临床研究层出不穷。

对此，中国医学科学院生命伦理学研究中心执行主任翟晓梅对《中国新闻周刊》解释说，在已经证明存在安全有效药物方案的情况下，只能进行两种有效方案效力对比的试验，而不应进行涉及安慰剂，即无效治疗方案的对比试验。翟晓梅分析说，现在国内开展临床试验机构很多，但其伦理审查委员会能力发展不均衡，比如，在受试者保护方面，很多伦理审查将其简单等于知情同意，过分关注程序合规，然而缺少了对伦理保护的实质判断，包括一项研究对受试者的获益与风险比到底如何、一项临床试验是否有科学价值等。

“外包”的临床试验

临床试验开展的不规范与从业人员的良莠不齐有关。

1996年，当茅益民还是一个住院医生，开始参与临床试验时，几乎所有的工作都要医生和护士来完成。当时，还没有临床研究监察员（CRA）、临床研究协调员（CRC）这样的分工，简单说，这些岗位的作用是协助医护来完成临床试验，它们的诞生与中国制药业的高速发展相伴相生。

临床研究监察员代表申办方即药企的利益，负责跟进和定期监察临床试验项目在医院的开展情况。一些大型药企选择组建自己的临床团队，这当中包括自己的CRA，一些公司则将临床试验工作外包给CRO公司，CRO公司派出CRA。CRO公司即合同研究组织，承担为药企选择医院、医生、临床试验监察等工作，还要负责数据搜集管理，统计分析以及报告撰写等，业务几乎涵盖了新药研发整个过程。

临床研究协调员，主要帮研究者完成受试者联络、登记、数据录入等辅助性工作，其所需能力、专业背景，相当于医生助理，多由SMO（临床试验现场管理组织）公司派遣。 CRO行业是20世纪70年代，伴随着美国药物研发的复杂化和制药行业竞争的激烈化应运而生。在中国，CRO则是近二十年来才发展起来的新兴行业。

2015年最严数据核查事件之前，有CRO行业高管接受采访时直言，因缺乏监管体系，CRO公司鱼龙混杂，低价竞争。“7·22风暴”后，行业迎来洗牌。全球临床CRO昆翎公司联合创始人张丹告诉《中国新闻周刊》，2015年后，行业更加集中化，小公司被淘汰，开展高质量临床试验的CRO公司赢来高速发展。

这种分工带来的高效是必要的。茅益民介绍，因为临床试验是一个团队合作，涉及方方面面、非常细致，完全靠研究团队的医生很难完成任务。而且，临床试验也非强制的考评内容，更多是自愿参与。但问题是，CRA和CRC的人员流动太大了。根据审批时长、受试者入组快慢、试验药物等不同，临床试验项目短则数月，长达数年，但可能CRC和CRA已经换了几拨人，人员间频繁更替、工作能力差别很大，这也使得研究者难以把握所有细节。

2020年，在复旦大学研究生毕业后，药学专业的张佳琪加入了一家跨国药企，成为当年校招进去的几个CRA之一。她原本以为，这样的大企业会有规范的培训，然而，现实是她直接被“扔”到项目里面，同时负责7个临床试验项目的监察工作。

“行业太浮躁了。”一位资深行业人士表示，一方面，因为行业人才缺口大，使得从业人员较容易跳槽;另一方面，又因为人员流失严重，所以药企、SMO以及CRO也就不愿意为培训投入，造成了恶性循环。

去年，张佳琪加入到一家海外小药企，临床试验工作聘请的是CRO公司，虽然对方是一家国内头部企业，但是，其CRA水平并不稳定。她说，临床试验的很多数据都只有一次记录机会，这个行业有一句行话叫作“没有记录就没有发生”。但是因为合作的CRA工作不负责任，使得数据缺失，一些试验结果记录前后矛盾，一些该在某个时间点上交的资料没有上交，造成了药企难以挽回的损失。这也意味着药物研发的进程滞缓。

与此同时，在多方参与中，不可避免存在利益冲突问题。业内人士介绍，一般来说，药企一个几千万元的临床试验项目合同，基本上都是支付医院1/3研究费用，CRO的服务费占1/3，另外1/3就是支付给数据统计分析公司、SMO公司等。

SMO派遣的CRC本来是为研究者服务，但却是受药企资助。上海医药临床研究中心前副主任许俊才此前撰文指出，国外研究助理更像是实验团队一员，而非SMO这样的第三方公司提供的雇员，有时SMO公司直接服务于申办方产生数据，存在数据不客观的可能。广东省肺癌研究所教授吴一龙今年初还曾提到，部分CRA可能出于压力，居然“逼”着研究者改掉副作用。

抢手的大专家与他们稀缺的时间

2019年，CRO公司北京诺和德美的副总经理薛泉曾陪同一位外国同行去临床研究中心进行项目监查，虽然与研究者提前约定了中午11点30分见面，但到达研究中心后，医生门诊还没有结束，直到12点多，才在医生办公室就研究项目仅做了十多分钟的交流。公司的CRA们在医院工作时，通常也只能利用研究者们休息的时间去和医生核对原始数据。

安徽省立医院医生彭真等人分析了“7·22”后某医疗机构开展的32个临床试验，发现其中29个项目合计存在387个不合格点，该研究于去年3月份发表在《中国医院药学杂志》。具体来说，问题最多的是临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源方面，存在不合格项270项，占比69.77%，其余不合格的事项包括受试者的筛选/入组相关数据链完整性，临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录等。

该研究发现临床试验过程中之所以产生很多问题，主要原因在于试验未得到研究者的重视。除了繁忙的医疗工作，研究者参与临床试验，更多利用的是业余时间。这与蔡绪柳的观察一致。在近些年公司承接了接近1000多个临床试验项目的现场稽查之后，他感到，很多问题的根源，在于研究者精力不够。

按照2020年最新版《药物临床试验质量管理规范》规定，主要研究者（PI）要确保所有参加临床试验的人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自在试验中的分工和职责，确保临床试验数据的真实、完整和准确。主要研究者是临床试验质量的把控者，需要无条件接受申办方和监管机构的稽查。

然而，蔡绪柳指出，因为作为研究者的医生太忙，很多本来应该医生负责的工作，包括知情同意、医学判断、医疗处理、病史记录等，都交给了CRC。许俊才在文章中指出，许多研究者们有高度依赖的研究助理，形成了数据生产链，甚至受试者筛选、研究病历这类涉及专业的医学任务也转移到CRC的头上。