人类如何应对新冠病毒变异？

时间进入2021年1月，世界仿佛又回到了2020年年初的样子。世卫组织的最新数据显示，有超过2.3亿欧洲人正生活在全国封禁中。各国的疫情数字不断刷新最高纪录。截至1月19日，据美国约翰·霍普金斯大学数据，全球已累计确诊新冠9567.6万人，死亡人数达204.4万人。美国的确诊和死亡人数仍是全球最高，累计确诊约2408万人，死亡39.9万人，已经超过了美国在“二战”中的战死总人数。英国自2020年12月初开始，疫情曲线经历了大流行以来最急剧的攀升，每日新增确诊病例在一周内几乎翻了两番。截至1月19日，英国累计确诊344.3万人，死亡达8.9万人。

这些数字背后的推手，是一种“传染性增强了40%～70%”的新冠变异病毒，于2020年12月14日被英国发现。新冠病毒和所有其他病毒一样，自诞生以来一直在不断变异，这是病毒演化的正常规律，但只有少数变异会较明显地改变病毒的传播模式。

在2020年的最后一天，世界卫生组织通报了已发现的新冠病毒的四种主要变体。第一种是D614G突变，在2020年1月底至2月初被发现，并逐渐成为全球主要传播的新冠流行株。第二种是在丹麦发现的一种与水貂相关的变异株，但没有广泛传播。另外两种则是2020年12月分别在英国和南非发现的变异病毒。除丹麦变体外，其他三种变体都有更强的传播力。

对世界影响最大的是英国变体，截至2021年1月8日，全球已有45个国家和地区发现了这种变异病毒的流行。尽管疫苗已经开始在多国接种，但变异病毒的出现，令疫苗的效力与接种策略又面临变数。专家普遍认为，人类世界现在正进入一个不可预测的发展阶段。

“前所未有”的变异

英国发现的病毒变体被命名为B.1.1.7。英国首相鲍里斯·约翰逊在2020年12月19日发表全国讲话时说：“尽管存在相当大的不确定性，但变异毒株的传播率可能比原来的毒株高70%。”

从科学角度说，这个表述是不严谨的，因为70%这个数字只是基于数学模型估计，还没有得到实验室的证实。对约翰逊而言，抛出一个引人注目的数字，既可以让英国民众更加警惕，也为之后封锁措施的升级做铺垫，在政治上的意义更大。

那么，究竟英国变体的传染性有多强？如何才能有得出更准确的数字？世卫组织给出了一个更宽泛的估算：估计B.1.1.7的传染性增加了40%～70%，传播指数将达到1.5～1.7之间，比原来的新冠病毒1.1的传播指数高了0.4～0.6。这些估算的最直接依据来自英国短期内确诊新冠人数的激增。

在排除了管控措施放松等干扰因素后，伦敦卫生与热带医学院的数学模型助理教授尼古拉斯·戴维斯则指出：B.1.1.7的传染性增加了56%。一些专家认为这个数字更接近真实情况，但更严谨的结论还需结合实验室的分子生物学观测。

德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉对《中国新闻周刊》指出，从病毒学的角度来讲，影响其传播力的最重要一点就是病毒跟受体的结合，如果在实验室中观察到，变体病毒可以更好地入侵培养细胞，就证明它的感染力更强。

英国爱丁堡大学教授安德鲁·兰巴特对变体B.1.1.7基因序列的分析表明，由于这种突变株上发生了三个重要的特殊突变，使它和受体细胞的结合能力增强。

他在论文《对英国新冠病毒变体上刺突蛋白突变的初步基因特征分析》中指出，B.1.1.7变体有23个突变。其中，最重要的突变是在刺突蛋白受体结合域（RBD）中的N501Y突变。

新冠病毒通过自己的刺突蛋白，与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）相结合来入侵人体。但刺突蛋白上又分为不同区域，其中能与ACE2相结合的部位，叫做受体结合结域（RBD），上面又有很多不同的点位。实验数据表明，突变N501Y可以增加其与ACE2的结合力，也就是可以让新冠病毒和人体细胞更好地结合，从而增强了它的感染力。

另外一个点位的P681H突变同样增加与ACE2受体的结合力。第三个关键突变是第69和70位点上的基因片段缺失，体外研究表明，这一突变可能有利于病毒逃逸宿主的免疫反应。

在全球的新冠病毒基因数据库中，记录了自大流行以来，新冠病毒基因序列的演变谱系。但英国发现的变异非常特殊，在23个突变点位中，有14个都是此前没有记录过的突变，兰巴特在论文中写道：“这是前所未有的。”

他指出，大多数新冠病毒的变体只有几个变异点，而且，这种突变是以相对固定的速率进行。研究表明，新冠病毒的演化规律是以每月1～2个突变的速率不断累积，这个突变速度是流感病毒的二分之一，HIV的四分之一，换句话说，新冠的突变速度与其“同行”相比，并不算快。

除了病毒和受体的结合能力以外，陆蒙吉还指出，要想进一步考察变体病毒感染力的增强情况，还要看它入侵后在人体内的存活情况，在鼻子、咽喉和肺部的病毒载量是否会增加，因为病毒载量增加了，传播力也就增强了。这些都需要更多临床数据支撑，所以后续要通过持续检测来得出更准确的结论。

虽然英国变异病毒的传播性与以往比增强了很多，但幸运的是，英国政府和世卫组织均表示，无论从患者的症状、住院率还是死亡率看，目前还没有证据显示这种变体的致病性有明显变化。

疫苗还有效吗？

在全球刚进入疫苗时代的第一个月，就传来病毒变异的坏消息。一个自然产生的问题便是：病毒变异后，疫苗还有没有用？

目前，全球共有四款疫苗被正式审批授权，辉瑞/BioNTech和Moderna的两款mRNA疫苗、牛津/阿斯利康的腺病毒疫苗和中国国药的灭活疫苗。

1月7日，辉瑞发布的一份研究报告显示，他们测试了辉瑞疫苗对英国和南非变异病毒的有效性，结果显示疫苗并没有失效。实验的具体做法是，用已经接种了辉瑞疫苗的20个人的血清抗体去中和变异病毒。由于在英国和南非的变异株中发现了一种共同的突变，即N501Y突变，因此研究人员模拟出一种拥有这个突变的病毒，观察血清抗体是否能对它发生作用。但这种做法有一定的局限性，因为N501Y突变只是英国病毒变体23个突变中的一个，虽然它在改变病毒的特征上是最关键的。因此，研究人员正在计划继续测试英国和南非变体上的其他突变，以获得更多数据。

与辉瑞合作进行这项研究的是美国得克萨斯大学医学部教授史佩勇。他对《中国新闻周刊》解释说，疫苗对病毒的变异有比较大的余地，因为疫苗发挥作用的原理是通过激发人体全身的免疫反应，这个过程中人体会产生许多不同类型的中和抗体，刺突蛋白上单一位点的变异只是破坏了对应区域的单一抗体，但还有许多针对其他区域的抗体，它们仍然能够发挥作用。

国药集团中国生物技术股份有限公司董事长杨晓明则在近日接受媒体采访时表示，针对国药集团中国生物研发的灭活疫苗的抗病毒能力，国药已经对全球不同来源的新冠毒株做了交叉中和保护试验。从得到的数据看，是广谱保护的，对来自全球不同地区的毒株都有很好的交叉中和。而针对在英国发现的变异株的测试，目前也在进行相关测试，“初步结果还不错”。

在史佩勇看来，受病毒变异影响最大的是治疗性单克隆抗体药物，因为单克隆抗体只针对病毒刺突蛋白上的一个目标抗原表位产生抗体，所以非常脆弱，只要在这个区域有一个变异，就会削弱抗体的中和效果。在此之前，单克隆抗体药物被寄予厚望，美国《科学》杂志网站曾刊文指出，单克隆抗体可能比瑞德西韦、地塞米松等有助治疗新冠的药物更有效。特朗普感染新冠后接受的就是两种单克隆抗体的组合疗法。

疫苗是通过激活人体的免疫反应，也就是细胞免疫和体液免疫来发挥作用。曾在美国FDA就职的疫苗主审官员余力博士解释说，体液免疫是一种抗体介导的免疫，抗体可以直接中和病毒本身，所以在评估疫苗的有效时经常使用的一个指标是“中和抗体滴度”。理论上，疫苗激发人体产生的中和抗体滴度越高，有效性就越强。但体液免疫的主要目的是阻断病毒进入细胞，而人体的免疫反应主要依靠T细胞免疫来实现对病毒的清除，而且细胞免疫还有记忆免疫反应，可以阻止人体二次感染。

因此，陆蒙吉指出，评估一款疫苗抵抗变异病毒的能力，主要看它可以诱导出人体免疫反应的多样性，最关键的，是诱导人体产生T细胞免疫反应的能力。他进而指出，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗都可以诱导出体液免疫和细胞免疫，而灭活疫苗只能诱导出体液免疫，也就是产生中和抗体。蛋白重组疫苗抗病毒变异的能力和灭活疫苗差不多。

陆蒙吉还表示，新冠病毒的突变不是没有限度的，在很多关键的位点是没有办法突变的。因为当突变到一定程度，为逃逸人体的抗体反应，病毒表面识别受体细胞的能力就会被极大地削弱，也就是和宿主细胞的结合力下降，致病性也会下降，当下降到一定程度，它可能就成为人体的一部分，也就因此“消失”了。

陆蒙吉说，长期来看，病毒在不同群体间可能通过“缓慢的逃逸”而留下某种免疫印迹，也就是说，病毒会有针对性地在一个特定群体间进行一种特定方向性的进化。比如在亚洲人和欧洲人之间，病毒的演化会形成不同的突变谱系。但这个过程很缓慢，一般是几年或在十年以内。从短期来看，新冠病毒的突变更多还是朝着增强传播力的方向进化，而非逃逸人体的抗体反应。

虽然短期内人类不用担心疫苗失效，但英国变体在全球加速流行的趋势仍引发了专家们的担忧。“单一的突变，可能不会破坏疫苗的效力，但一旦有很多突变，就是另一回事了。”史佩勇这样说道。

他指出，当病毒的突变积累到一定程度，会存在让疫苗失效的可能性。但究竟是“何种程度”很难预测，所以必须要对感染人群中流行的毒株进行持续的、密切的基因测序，这不仅需要高通量基因测序设备、受过专业培训的人员和重组的资金，还需要建立一整套可以及时响应的监测体系和上下打通的数据库。

这次在英国发现变异毒株，并不意味着它的源头就在英国，主要是因为英国拥有全球最强大的病毒变异监测系统，远超其他国家，因此可以更及时地识别出变异病毒。为提高病毒测序效率，英国专门成立了Covid-19基因组学联盟（COG-UK），英国政府为其投入了2000万英镑，汇集了该国四大公共卫生机构、多个地区性大学分子生物学中心和大型的测序中心。