如何破解“一猴难求”的科研困局

“没有余量，都卖完了。”这是江苏兆生源生物技术有限公司董事长张文在一个小时内接到的第二通“买动物”的陌生电话。从去年开始，一些原本没有生意往来的朋友也开始找张文“买猴子”“买比格犬”，用来做实验，而张文的老客户们早在上一年就签好了下一年的订单。

中国实验灵长类养殖开发协会书记赵胜利也说，实验猴身价从2016年下半年的1.5万元/只飙升到了现在的6.2万元/只。往往前一周谈生意时，商家还在电话里问“五万多元一只能接受吗”，过一周再来电话，已经涨到六万元以上了。“局面就是一猴难求，更准确地说，是有价无猴”。

在新冠病毒疯狂肆虐全球一年之久的情况下，各国关于疫苗研发和上市的竞争也早已开始，只不过，令大多数人没有想到的是，活泼灵动的小猴子成了这场战役中最抢手的资源之一。

以猴子为代表的非人灵长类实验动物是众多从事生命科学研究的科学家们梦寐以求的实验对象。不同的科学实验会用到不同的实验动物，包括最常见的啮齿类即小鼠，可爱的兔子、犬类、雪貂和小猪，以及不那么可爱的乌鸦、果蝇……但如果以实验的复杂性和成本来衡量的话，处在这个鄙视链最顶端的，非猴子莫属。科研人员借助猴子可研究病毒、疾病、发育生物学、脑科学等领域的基础科研问题，实验猴的重要性尤其体现在新药的研发上——任何一款新药，要想上市，都要进行人体临床试验，而在此之前，必须在实验动物身上作安全性评价，猴子就是安全评价用实验动物的主力军之一。但是眼下，摆在全世界科学家面前的一个难题是，新冠疫苗与药物研发任务紧迫，但能立即使用的实验猴却不多了。

为何“一猴难求”？

每只在中国出售的小猴子都有一个由猴场自己分派的十个字符身份证号（ID），通常由其英文名缩写和数字组成。例如猴场中数量最多的食蟹猴（Macaca Fascicularis），其ID可能是MF00000011，数量排位第二的恒河猴（Macaca Mulatta）的ID则大多以MM开头，也常在ID中加入产地字母缩写。食蟹猴和恒河猴是两种最主要的实验猴。

这些ID是“商品猴”家世清白、品质优良的证明。一只小猴子从野外走向“商品”，需要两代猴的努力。按照相关规定，每只实验猴都必须有详实的遗传档案和健康档案，只有要求的病原微生物检测阴性的、人工饲养的子二代及其后代才能用于实验研究。

对实验动物的严格要求在保证研究质量的同时，也拉长了实验猴的供应周期。猴子从出生到性成熟，一般需要五年，从怀孕到分娩还需约5个半月，通常情况下每胎1仔。幼猴生长缓慢，整个哺乳期就像个小挂件一样爬在母猴身上。实验猴作为一种宝贵的动物资源，不像工业产品那样下了订单就能马上生产，第一批子二代“商品猴”最快也要8年才能出栏，此后进入相对稳定的供应周期。“这是当前甚至今后三到五年实验猴供应紧张的一个客观原因。”赵胜利说。

中国实验灵长类养殖开发协会（以下简称“协会”）秘书长张玉超告诉《中国新闻周刊》，目前全国两种主要实验猴存栏24万余只，除幼猴、种猴外，实际商品猴存栏约10万只，如果再去除被海外预订、包销的，年龄太小的或“更年期”猴，国内存量仅有约3万只。

新药临床前试验是国内用猴量最大的地方，每年约消耗2.5万只猴子，主要为食蟹猴。康龙化成（北京）新药技术股份公司高级副总裁、药物临床前安全评价机构负责人汪巨峰介绍说，国际通用ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）等指导原则建议，选择对药物敏感的合适的动物种属做临床前试验。尽管没有明确提出“必须用猴”，但大分子药物，也就是生物制品，百分之七八十的新药需要用猴做临床前试验，小分子药物，即化学合成药，其中有百分之二三十会用到猴。

通常情况下，临床前试验会选择两个种属的动物，一种是啮齿类，即大鼠或小鼠，另一种是大型动物，包括猴、狗、小型猪等，通过对比代谢谱、靶点等预实验，判断哪种动物对药物更敏感。“假如狗和猴子都符合试验条件，肯定会选择狗，因为更便宜。”汪巨峰说，尽管实验用比格犬也在涨价，但也才三四千块，仅为实验猴价格的1/15。

一款新药在临床前试验中的用猴量没有绝对固定的数字，平均而言，重复给药28天的毒理实验需要约40只猴子，如果还要做药物代谢等试验，则还需20只左右。而生物医药产业的迅速发展无疑是推动实验猴用量猛增的根本原因。据相关行业报告数据，中国药审中心完成的新药临床试验申请评价数量，已经从2014年的494项增长到2019年的983项。

中国实验灵长类养殖开发协会首席科学家李秦介绍说，国内实验猴销量和使用量，从2013年的七八千只涨到了2019年的近3万只，前几年还是成千增长，从2017年开始，变成了成万只地增长，主要用于药物研发和安全评价。基础研究则是实验猴的另一个主要“使用场景”，每年用量大约在5000只。

一猴难求的背后有更深层次的原因。中国实验灵长类养殖开发协会创始人熊万华介绍说，食蟹猴占中国实验猴产业总量的80%～85%，但它并不是中国本土物种，需要从东南亚引进。2008年金融危机爆发后，中国实验猴产业的主营业务“出口”受到影响，猴子一度滞销，但国内实验猴的存栏量仍在增长，至2013年达到有史以来的最高峰，有近30万只。正是在此种背景下，中国暂停了种猴的进口。

2015年中国药监改革，新药审批提速，国内新药研发在此后几年呈爆发式增长，新药安评用猴量猛增，不断消耗存量。实验猴的使用量在飞速增长，但由于猴种引进却暂停了近十年，个别猴场看市场利好，甚至抛售种猴，加之缺少选种育种技术，国内猴场普遍存在种群老化、生育率低等问题，产能开始跟不上销量。直到2018年底，国家才特批了部分猴场的进口申请，但刚过了没多久，2020年初新冠疫情的暴发，又让局面急转直下。

2020年1月26日，中国国家市场监管总局等部门联合发布了《关于禁止野生动物交易的公告》，要求“各地饲养野生动物场所实施隔离，严禁野生动物对外扩散和转运贩卖”。中国实验猴进出口业务就此暂停。

“两种主要品种的实验猴产能开始下降，从过去每年总产量4万只左右，降至2020年的3万只～3.5万只，每年出口加内销的总量为4万只～5万只，用不了几年，存量就会消耗殆尽。”李秦解释说，一些已经被海外公司提前预订的猴子也无法流通，这也是暂停进出口后，国内仍觉用猴紧张的原因。

在赵胜利的印象中，“猴荒”早在2018年就已经开始了，猴价随之越炒越高，逐渐超出科研单位的承受范围。很多研究人员向协会反映“买不起、买不到猴子”。在此背景下，一些大药企开始收购、兼并、建立自己的猴场，把半岁、1岁的猴子先买到手养着，留待后用。

昂贵的基础研究资源

在昆明理工大学呈贡校区东南侧坡地上，有一幢6层高的红砖科研楼，楼顶建有一处独特的空中猴园，小猴子住在“独栋小别墅”里荡着秋千，随时享用鲜美的水果，或是摆弄小玩具自娱。这里是该校灵长类转化医学研究院的实验室，饲养着超过700只食蟹猴和300只恒河猴。作为省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室，能够提供灵长类基因编辑，多种神经系统疾病模型和代谢系统疾病模型，动物样本，灵长类动物大脑MRI影像数据等多种综合服务。

“如果想把所有研究问题都认真探讨清楚的话，猴子肯定是不够的。很多时候，会根据现有动物资源适当调整或砍掉项目，把动物需求量降到最低。”昆明理工大学灵长类转化医学研究院副院长牛昱宇告诉《中国新闻周刊》。在他的印象中，基础研究对猴子的需求从2015年后明显增长。

据介绍，自2020年1月26日到6月29日，行业协会已从各会员单位协调出3551只实验猴，专供新冠相关的基础研究。“各大科研单位自己原有实验猴数量有限，商品猴在疫情期间被明令禁止买卖，当时必须先看到科技部批文，和新冠研究有关，才能在猴场接洽猴子交易。”中国实验灵长类养殖开发协会秘书长张玉介绍说。

2020年5月，由中国医学科学院医学实验动物研究所秦川领衔的多家单位合作完成的《SARS-CoV-2病毒灭活疫苗的快速开发》在《科学》杂志发表，成为全球首个公开报告的新冠疫苗动物实验研究结果。文章宣布，由北京科兴中维生物技术有限公司研制的疫苗安全有效。该实验就是在恒河猴身上进行的。

牛昱宇介绍说，从“十三五”时期开始，在生物医学领域，不论是国家科研项目的立项，还是各科研单位自己的研究，都会涉及灵长类动物，大家都意识到用猴子开展研究能回答更多原来在啮齿类动物身上未能找到答案的基础科学问题。在国际范围，干细胞、基因编辑等生物学前沿研究的发展，也有进行灵长类动物实验的需求。

申请用实验猴要比申请犬类、啮齿类等动物复杂得多，要通过相关伦理委员会的层层审核。国内一位从事基础研究的科研人员表示，现实中确实存在为了更容易发文章而导向性地选择用不同物种来重复做实验的现象，这在国内国外都存在，但也只是个别现象。

“很难仅凭实验猴用量判断中国的动物实验是否存在科研泡沫，但在中国用猴做实验成本比美国低一些。不过目前，美国基础研究使用的实验猴数量依然远多于中国。”上述基础科研人员告诉《中国新闻周刊》。

猴实验的另一大特点就是费用昂贵。2013年，首都医科大学宣武医院麻醉科主治医师王小华等人在《中国比较医学杂志》上刊发了恒河猴脊髓半断模型行脑和脊髓fMRI检查麻醉方案的实验研究。据王小华介绍，一般需要用猴子的科技部重点项目，经费都在千万元量级，其中近1/3用在了实验猴的模型建立上。猴子在研究以外的时间放在专门机构有专业人员看护，加上人工、水电、护理等费用，彼时，每只猴子的购买及养护成本已经达到了5万元～10万元。

“成本主要贵在聘请专业人员这个环节上。兽医是实验动物的代言人，能翻译动物的行为，从而保证研究的质量和动物福利。”李秦举例说，同样是小耗子打哆嗦，耳朵立起来时打哆嗦是兴奋，胡子向后打哆嗦是冷的表现，胡子如果平着则表示疼痛。此外，不同动物在同一问题上的行为还不一样，而这些都需要长久的经验积累，专业兽医在实验过程中每天要进行多次观测，按次收费，少则几十，多则数百、上千元。

如此昂贵又难申请的猴子仍旧抢手，是因为它们在一些重要的基础研究领域有着不可替代的价值，如发育生物学研究人类是如何从受精卵逐渐形成分化成不同细胞、器官并形成人的，还有关于人类退行性疾病的研究等。粉脸的恒河猴和体积稍小的食蟹猴常用在神经系统疾病、生殖发育等研究中，非洲绿猴则在一些病毒研究中更有优势。

随着国内新药临床前试验用猴量的增加，逐渐挤占了原本给基础研究用的猴量。“市场需求不一定是代表国家的需求，要把市场需求与科研及国家需求用猴区分，保障基础研究的实验猴用量。”中科院院士、昆明理工大学灵长类转化医学院院长季维智告诉《中国新闻周刊》，从2015年开始，他就给有关部门递交了书面建议，呼吁建立国家级非人灵长类研究中心，一是用灵长类动物来研究生命科学的前沿基础科学问题，二是针对复杂疾病建立灵长类动物模型，研究疾病发病机制，找到治疗方法。

产业困局

中国的非人灵长类动物资源可谓十分丰富，全国共分布有4科8属24种共45亚种，约为全球非人灵长类物种的10%。但实验猴的品种主要是体重在4千克～5千克的食蟹猴与7千克重的恒河猴，以及少量的狨猴、绿猴。