创新探索，肺癌医生的担当

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的 2020年全球最新癌症负担数据，中国无疑是“癌症大国”。

我国肺癌的发病率及死亡率高居癌症之首，2020 年新发患者约81.5 万人，死亡约 71.4 万人。

从手术治疗到放疗化疗，再到分子层面的治疗到免疫治疗………无数临床医师、临床科研工作者前赴后继地探索，期待找到治疗肺癌更为精准的方法。但肺癌的可怕之处在于，癌细胞会像人一样进化，想方设法地逃避治疗的攻击，产生耐药性和新的变异。

在这样的困境下，一批肺癌医生在临床中不断探索新的诊疗技术和手段，萤火微炬地帮助每一位病人。《新民周刊》采访了四位在治疗肺癌领域拥有丰富经验的临床医生，他们几十年的诊疗经历体现了中国肺癌医生的责任和担当。

张力：见证中国肺癌临床研究 30 年

北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师张力教授，出身医学世家，当年从很高的起点进入肺癌领域：1993 年，她成为北京协和医院呼吸内科李龙芸教授的第一个研究生。

在那个年代，肺癌在中国并不是一个常见病，因此研究肺癌的专家屈指可数。而李龙芸教授从 1986 年就开展了前瞻性小细胞肺癌及非小细胞肺癌的治疗研究，并参加了国家“九五”、 “十五”、“973”等有关肺癌攻关课题研究。这也让张力教授跟着导师进入了我国肺癌研究的最前沿。

张力教授说，从跨入行业就意识到，临床实践、临床研究和临床药理是完全糅合在一起的，分不开。

“我刚工作那会儿，协和医院呼吸科的肺癌团队人手特别少。最早，我和导师做临床研究，我俩手上同时会有七八个研究项目。”张力教授告诉《新民周刊》，当时他们没有 CRC（Clinical Research Coordinator，临床研究协调员 ） 这样的研究助理，病人入组、填表、随访、总结，都是她一个人完成。

“我自己特别得益于临床研究的训练。它既培训了我的科研能力，也培训了我的临床能力。”让张力教授感到幸运的是，她一开始跟着李龙芸教授做的临床科研项目，很多就是按照国际标准来做的，虽然要求很严格，但是为她后来 20 多年的临床研究打下了规范的基础。

在张力教授看来，“每一个临床研究开始之前，必须要了解领域发展现状，找到研究创新点，明确研究目的，然后才是整套研究方案的设计——是否符合科学、伦理，是否有可行性，整套内容下来，才是一个完整的临床研究。这个过程，对整个领域最前沿的内容都有所了解，保证我的研究一定是前瞻性的”。

20 多年来，张力教授主持承担了多项国家和部委级科研课题的研究工作，参加了 50 余项国内外临床新药的研发工作，有原研药，也有仿制药。回过头去看，张力教授见证了中国肺癌临床新药研发从无到有的过程。

“我刚从事肺癌诊疗的时候，肺癌的主要诊疗方式就是化疗，如果患者有不良副反应，医生会配点止吐药，白细胞低了就配点利血生。可以说，医生开给病人的药十分有限。” 张力教授回忆说，当时新药临床研究也十分缓慢，全国针对肺癌的临床药理研究主要集中在广州、上海、天津和北京。北京协和医院就是其中之一。

当被问及 50 余项国内外临床新药的研发工作，哪一项最让她难忘时，张力教授提到了国产小分子靶向抗癌药的研发，她也因此荣获 2015 年国家科技进步一等奖。作为重要的参与者，张力教授最先把这个靶向治疗药用于临床，并解决了一系列难题，为盐酸埃克替尼后续研究的顺利进行并成功上市作出了重要贡献。盐酸埃克替尼曾被卫生部原部长陈竺誉为“民生领域的‘两弹一星’”。

当然，临床新药研发，很多时候可能会有挫折，而且，临床新药研发也会伴随一定的风险。“比如说在某款药物 I 期研究的时候，它有一个剂量爬坡，也就是说我们要探索到它对于病人的有效剂量之后，还要探索它对于病人的最大耐受剂量。在这个探索过程中，肯定是存在风险的。”在张力教授看来，临床科研人员非常感激愿意接受新药测试的病人，他们为肺癌治疗的研究贡献了自己的力量。没有病人的配合，医生无法“孤军作战”与肺癌做抗争。

之前，肺癌创新药研发第一梯队在美国和日本，欧盟是第二梯队，中国只能算第三梯队。而近五年来，中国在肺癌的临床研究上逐渐跻身第二梯队。“以前叫‘十年磨一剑’，可能新药需要十年才能上市，现在这一时间已经大大缩短。”张力教授指出，一方面是我们国家新药研发的技术不断提升，另一方面是愿意参加新药研发的病人也越来越多。她举例，自己团队做的某款靶向药的临床研发，需要 400 例病人入组，一年时间就满员了。

而张力教授收治的肺癌晚期病人，从最早的中位生存期只有 8 个月，到了现在延长到三年左右。

随着治疗手段和药物选择的不断增加，随着治疗经验的积累，如今已经是资深专家的张力教授，为每位病人看病的时间反而花得更多了。遇到第一次来的肺部肿瘤病人（一般都在外院做过多次检查和治疗），张力教授会先把既往片子一张张按照先后顺序摆开，然后，一一对比。针对患者病灶的变化，她要弄清变化出现的时间点，这期间接受过什么治疗，是属于治疗不够充分，还是出现了新的耐药靶点，还是因为病人漏服了药物……“我刚开始工作时可能一次门诊看70 个病人，现在顶多 30 个，因为每个病人的情况都要研究透，和他说明白，对他负责。”

由于教育程度的普遍提高，不少患者都会自学一些医学知识，但有时候医生也不得不因为病人的“自学”而花费更多的精力去做沟通。“我有个病人做过肝移植，他提出想要做免疫治疗。这个病人是知识分子，很有主见。为了说服他，我和我带的研究生特意去查了相关文献，把他情况做了 PPT 帮助他理解，告诉他可能出现的问题和结果。他的家人也感叹我们工作那么细致。”

姚煜：创新药扫除肺癌治疗阴霾

接受采访的当天，姚煜教授送走最后一名患者已是下午5点左右，原定采访的时间也因此推迟了半个多小时。“是我的一个老病人了，治疗后一直恢复得不错，定期会回来复查……抱歉拖了点时间。”姚煜教授告诉《新民周刊》记者，门诊病人多的时候一天要看上百号。由于有不少外地慕名而来的病人，姚煜教授每次都会坚持把病人看完。

姚煜，西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任、主任医师，同时也是中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO肺癌专业委员会常委。“我们科是西北地区最早开展肿瘤化疗的专业科室，早在1957年就开始开展工作了。”姚煜教授介绍道，目前，西安交通大学第一附属医院肿瘤内科已成为西北地区综合医院规模最大的肿瘤龙头学科。随着学科的发展，每年的门诊量也在快速增长，患者除了覆盖西北五省，还有来自内蒙古、山西、河南、湖北等其他地区的患者。

出生于医学世家的姚煜从小就立志成为一名医生。但父母都是儿科医生的她坦言，成为肺癌医生有些“阴差阳错”，但好像又是“冥冥中注定”。

姚煜的舅舅在她上小学的时候因为肺癌去世。在她童年的记忆里，舅舅的身上留下了一道长长的手术疤痕，但手术最终并没能挽救舅舅的生命。“而且当时能做放化疗的医院非常少，在陕西地区只有我们医院的肿瘤科，因此每次都需要排队一两个月。”姚煜教授直言，当年肿瘤患者遭遇着缺医少药的困境。

1993年6月，从临床医学毕业后，姚煜参加工作的第一天，西安交通大学第一附属医院肿瘤内科召开临床研究的启动会，实验的药物是卡铂。第二年，她所在的科室在陕西省首次使用紫杉醇药物治疗一例难治性卵巢癌。因为担心药物会出现过敏反应，全科医护人员严阵以待。令人欣喜的是，患者最后取得了非常好的疗效。

“因为紫杉醇要从植物中提取，这就造成了它非常昂贵。我记得一支要3000元，那时我的工资一个月才120元。但至少我们有了治疗的方法，紫杉醇对多种实体肿瘤都是有效的。”在姚煜教授看来，紫杉醇是肿瘤化疗时代一个新的里程碑，之后越来越多的抗肿瘤药物研发上市，开创了肿瘤治疗的新局面。

2004年，在肺癌领域，最早的靶向药是吉非替尼。“当时在全球它的有效性很低，大概在10%左右。其中对亚洲人群的有效率特别高，达到了27%。”姚煜教授说，为了找到原因，被誉为肺癌治疗史上代表“中国贡献”的吴一龙教授带领团队开展了IPASS临床研究（吉非替尼泛亚洲研究）。结果发现，针对EGFR敏感性突变的肺腺癌患者，其一线治疗有效率高达60%左右，也开创了精准靶向治疗肺癌的里程碑。

现在针对EGFR、ALK和ROS1等基因突变阳性的患者已经研发出多种不同的靶向药物，实现了真正意义上的精准治疗。

2014年，免疫治疗出现后，肺癌治疗再次发生了翻天覆地的变化。姚煜教授认为，免疫治疗给那些没办法做靶向治疗的患者打开另一扇窗。在化疗时代，晚期肺癌患者五年生存率极低，仅5%左右。但对非小细胞肺癌患者采用免疫治疗后，其五年生存率可达30%左右，足足提高了6倍。

“从肺癌治疗的发展历程中，可以看到科技的进步，给肺癌治疗带来了无比巨大的生存空间。”姚煜教授觉得，作为肺癌医生非常自豪，因为如今有太多的治疗手段了。也因此，姚煜教授呼吁大家一定不要再谈癌色变，因为有很多晚期肺癌患者生存已经超过5年，甚至10年，早诊早治是提高预后的关键。

姚煜教授还记得七八年前，一位50多岁的企业家被诊断为肺癌肝、骨、脑转移。因为不了解肿瘤治疗技术和药物的最新进展，他放弃了治疗。拖延了两个月，当企业家的儿子找到姚煜教授时，病情已经相当严重。姚煜教授赶紧让他做了一个基因检测，结果是ALK融合阳性。

收治入院时，因为感染，病人高烧39°，同时因为肝转移，还有严重的黄疸。“黄得跟奥斯卡小金人一样，脚也肿得跟面包似的。”姚煜教授告诉记者，当时治疗ALK阳性的肺癌药物特别贵，从医疗的适应证来说，这位患者已经不能使用这种药。

“但这种药对六七成的病人都有效，我大胆地让他先用一盒试试看。”根据患者情况，姚煜教授每天让他吃八分之一片。非常幸运的是，三四天之后，患者的病情开始好转，体温恢复正常，黄一点点退下来。通过CT检查可以看到，肝脏的肿瘤也变小了。

一个月后，这位患者奇迹般地出院了。但遗憾的是，三年后，患者因耐药，无药可治，最终还是去世了，没能等到今年在国内上市的第三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）。

在姚煜教授看来，她经历了ALK抑制剂的迭代发展，可以说，如今的第三代ALK抑制剂创造了“ALK阳性肺癌患者的奇迹”。因为只要是ALK阳性的非小细胞肺癌，这种药物几乎都有效，在晚期肺癌治疗全程管理中都能发挥重要的作用。