研究发现自闭症与肠道菌群有关蜜蜂可作为药物平台开发

自闭症为一种由脑部发育障碍所导致的疾病， 其特征是情绪、言语和非言语的表达困难及社交互动障碍，会对限制性行为与重复性动作有明显的兴趣。自闭症的概念在1943年由美国霍普金斯大学精神病学专家坎纳首次提出， 其病因在医学界一直没有定论。

除了遗传和环境因素，研究表明肠道菌群也可能对自闭症发病有所贡献。2019年， 美国多所高校的研究人员通过将患有自闭症和对照的儿童供体的肠道菌群移植给无菌小鼠， 发现自闭症菌群的定植足以诱导标志性的自闭症行为。该研究成果于2019年5月30日发表。

近日，中国农业大学郑浩团队在《自然·通讯》上发表研究论文，表明蜜蜂特异性乳杆菌可将色氨酸转化为吲哚衍生物， 促进学习和记忆行为，进一步验证了肠道菌群在脑功能中的潜在作用。

郑浩本硕毕业于清华大学化工系，日本东京工业大学双硕士学位。博士就读于德国马克斯普朗克陆地微生物所，博士后师从美国德克萨斯大学奥斯汀分校南希·莫兰院士。现为中国农业大学食品科学与营养工程学院教授，长期致力于以蜜蜂为模式动物的研究工作。

对于此次发表在《自然·通讯》上的文章，他表示，目前粪菌移植等新型微生态治疗已进入自闭症临床试验，但其作用机制仍不明确，且存在供体筛选成本高、安全性评价困难和作用效果不稳定等问题。本系列研究发现，蜜蜂与人类自闭症具有大量同源的致病基因，并且蜜蜂菌群的作用与人类具有相同的靶点，未来可利用蜜蜂作为菌群药物开发、粪菌移植效果及安全性评价和靶点精准筛选的高通量平台。

蜜蜂——新型社会性模式动物体系

国内外以蜜蜂为研究对象的科研团队并不多，美国德克萨斯大学院士南希·莫兰是该领域的先驱，是全世界微生物共生、进化研究的领军者。2015年，郑浩博士在Moran院士团队下开展博士后研究工作，并接触到了蜜蜂这种模式动物，奠定了目前的研究方向。

作为新型模式动物，蜜蜂有三点优势：其一，蜜蜂是一种典型的社会性昆虫，具有多种多样的社会分工特点，展示出复杂的认知和社会行为。这些复杂的行为由一个小而复杂的神经网络调控，蜜蜂的许多行为如视觉、嗅觉和社会行为等都有相对成熟的方法学量化。

其二，蜜蜂具有一个非常简单且组成特异的肠道微生物群落，仅由5种～10种细菌组成。并且这些菌种均为蜜蜂所特有的微生物，在蜜蜂的生长、营养代谢、激素分泌、免疫调节和致病微生物抵抗等方面具有重要的作用。

其三，蜜蜂的肠道微生物主要是通过调节宿主的内循环代谢，影响蜜蜂大脑的神经功能，继而调控其行为。

郑浩说道，蜜蜂的这些特点都与人类极为相似。众所周知，人类是一种社会性动物，人类的多种精神疾病都与社会性相关。目前用于探究微生物-肠-脑轴的模式动物大多为非社会性动物，研究具有局限性。而蜜蜂可为我们提供一个新型社会性模式动物体系。

多年研究奠基，确定肠道菌可影响宿主社会行为

2017年，郑浩身处国外，当时其所在的团队就曾发现蜜蜂肠道菌群可影响蜜蜂对蔗糖溶液的感受能力，但限于对各个核心菌属在其中起到的作用并不明确。因此自回国以来，郑浩团队就致力探究不同肠道细菌对宿主大脑功能的调控模式。

2022年3月，郑浩团队通过构建不同肠道单菌定植的蜜蜂，分析不同肠道菌参与的代谢模块，发现Gilliamella菌与碳水化合物和脂质代谢相关，而两个乳杆菌菌属主要调节氨基酸代谢。通过进一步分析这3个菌株定植的蜜蜂的大脑转录组，锁定到神经递质传递功能的变化，通过检测神经递质的浓度，验证了神经功能的变化。最终结果表明，这三种肠道菌属可影响宿主的认知能力。

此次发表在《自然·通讯》上的文章是基于肠道菌对宿主认知能力的影响，更深入探究肠道菌如何影响宿主更为复杂的行为甚至社会性行为。郑浩团队利用代谢组学技术，发现蜜蜂血淋巴代谢物中色氨酸途径上的关键代谢产物受到了肠道菌群的调节。与此同时，在肠道菌密集存在的后肠中的色氨酸代谢物也受到了相应的调节，因此从内循环代谢的角度出发，锁定了受到影响核心代谢通路-色氨酸代谢。最终与在Microbiology Spectrum中的发现一致，蜜蜂肠道乳杆菌可以将色氨酸代谢为吲哚衍生物，激活宿主的芳香烃受体AhR，从而影响宿主的学习记忆以及社会行为。

郑浩表示，之前的研究工作主要侧重于探索肠道细菌自身的代谢途径，关注菌群在帮助宿主消化和代谢营养物质中的作用。而此次研究则关注肠道菌群和大脑之间的互相作用， 探究其对宿主行为的影响，并且通过多组学手段和无菌蜜蜂构建技术等，发现肠道菌群对大脑功能的具体作用靶点，这些靶点与人类自闭症等神经疾病具有很大相似性。

已将蜜蜂开发成新药筛选平台

多年研究蜜蜂的经验让郑浩意识到蜜蜂虽然作为一种昆虫，与人类等高等动物有一定差距，但其在社会性行为、肠道菌群基础功能等方面表现出诸多相似性，特别在神经疾病等方面存在保守的分子机制，在进化上表现出一致性。与其他模式体系相比，蜜蜂具备饲养成本低、技术成熟、平台通量大、速度快、成本可控且可引入肠道菌群与药物互作等优点。

因此他表示，后续将继续以蜜蜂为模式动物，探究肠道菌群的关键功能，找到关键的作用靶点，为探究菌群在人类神经疾病中的潜在作用提供支撑。目前团队已将蜜蜂开发为一个新药筛选的新平台，并成立苏州蜂华生物。

“我们已开展了对于溃疡性结肠炎和糖尿病等疾病的药物筛选，效果十分明显，对现有特效药有较好的重复性。我们打算建立人类与蜜蜂同源基因的疾病数据库，扩大疾病范围，特别是针对神经疾病，筛选有效的药物成分，后续在多种CRO模式平台进一步验证。”