器官间“对话”让胰岛细胞得以再生

在糖尿病的发生发展过程中，胰岛β细胞功能进行性丧失，最终导致高血糖和各种并发症的发生。1型糖尿病患者因β细胞大量破坏而导致胰岛素分泌绝对不足。2型糖尿病也存在β细胞功能逐步衰竭的过程，随着病程进展，β细胞总量逐渐减少，导致胰岛素分泌相对不足。传统观念认为，胰岛素分泌绝对或相对缺乏是糖尿病最重要的病理生理学缺陷，此即“胰岛素中心论”。

无论是1型糖尿病患者还是长病程的2型糖尿病患者，通常需要长期皮下注射胰岛素治疗。尽管胰岛素的种类越来越多，但要达到理想的血糖控制目标，需要患者的良好配合和长期坚持。同时，即使严格控制血糖也不能完全避免糖尿病并发症的发生和进展，并且控制血糖过于严格容易诱发低血糖，后者可能与心血管事件的发生风险增加相关。由此可见，恢复功能性胰岛β细胞总量是改善糖尿病长期疗效，甚至治愈糖尿病的希望所在。因此，细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。

复活胰岛细胞方法虽多却“不好用”

迄今为止，恢复功能性β细胞总量的策略主要有如下几种：一、胰岛移植或胰腺移植；二、将多潜能干细胞（包括胚胎干细胞和诱导性多潜能干细胞）或各种类型成体干细胞（如间充质干细胞、肝脏干细胞等）在体外诱导分化为胰岛素分泌细胞后进行细胞移植，补充胰岛细胞数量；三、促进成体干细胞（如胰腺干细胞等）在体内直接分化为胰岛细胞，恢复β细胞总量；四、将终末分化细胞（如胰岛α细胞等）在体内或体外直接转化为β细胞。

在这些策略中，胰腺移植或胰岛移植是目前完全纠正糖尿病患者胰岛素分泌不足最有效的方法。然而，胰腺移植存在手术创伤大、术后并发症多等一系列问题，胰岛移植则存在胰岛分离、纯化等技术壁垒，尚难以作为治疗糖尿病的常规手段。此外，供体胰腺组织来源匮乏是制约相关技术临床推广的最大障碍。尽管体外诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞的技术日渐成熟，但此策略需要将体外诱导的分化细胞移植到体内，效率低且临床应用存在一定难度。

研究证实，胰腺本身具有较高的可塑性。胰腺导管细胞、腺泡细胞、胰腺内分泌其他类型细胞（如α细胞等）均可转分化为β细胞，且β细胞也具有自我复制（增殖）的潜能。这意味着胰腺中β细胞可以实现原位再生。因此，促进β细胞原位再生和胰腺组织自我修复等策略成为攻克糖尿病的新的方向。

那么，如何促进β细胞原位再生呢？这个问题可以通过多种生物学手段加以解决，比如模拟β细胞极度缺乏、基因修饰、腺病毒诱导、小分子化合物诱导等。但是这些手段有的过于极端，存在很大安全隐患，有的可重复性差，难以实现临床转化。距离临床转化最近的策略就是开发现有的临床治疗药物或处于临床试验阶段的药物，促进β细胞再生。然而，到目前为止，临床上几乎没有能实现β细胞完全恢复的抗糖尿病药物，只有少数药物显示出具有β细胞再生的临床应用潜能。

α细胞“变身”β细胞肝脏竟是“幕后功臣”

关注糖尿病的人一定都听说过胰高血糖素，它是由胰岛α细胞分泌的一种激素，通过与胰高血糖素受体（GCGR）结合发挥生物学作用。胰高血糖素的主要靶器官是肝脏，通过促进糖原分解和糖异生，升高血糖水平。因此，阻滞胰高血糖素GCGR信号通路可以作为一种降糖治疗策略。

我们团队长期致力于胰岛再生和β细胞功能调控研究。2019年，我们团队在《交叉科学》（iScience）首次报道了在β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中，通过一种处于临床试验阶段的新型降糖药物GCGR单克隆抗体（简称GCGR单抗）阻滞GCGR信号通路，可诱导α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生。两年后，该结论被美国得克萨斯大学西南医学中心WilliamL.Holland教授团队发表于《美国科学院院报》（PNAS）上的研究结果再次证实。

2022年，我们证实在β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中，GCGR单抗可以通过促进α细胞向β细胞转化、诱导胰腺干细胞来源的β细胞新生等途径，促进β细胞再生。

看到了可喜的结论，我们需要回头去弄清楚为什么阻滞胰高血糖素GCGR信号通路能够促进β细胞再生。不要小瞧这种机制研究，它就像地基一样，是未来这项技术能否真正走入临床用于糖尿病患者的重要前提。幸运的是，经过研究我们找到了答案，并发表于《糖尿病学》（Diabetologia）杂志上。

我们的研究发现概括起来有四点。首先，在两种2型糖尿病小鼠模型中证实GCGR单抗可促进胰岛细胞再生。其次，经过GCGR单抗治疗的小鼠，其血浆或原代肝细胞中存在调控离体细胞表型特征的调节因子。再次，发现成纤维细胞生长因子21（FGF21）是潜在的介导因子。最后，证明肝脏来源的FGF21不仅参与GCGR单抗对离体细胞表型特征的调控，还可介导GCGR单抗所致的2型糖尿病小鼠胰岛细胞再生。

这个系列研究提示我们，GCGR单抗增加2型糖尿病小鼠肝脏FGF21产生，且肝脏来源的FGF21介导GCGR单抗所致的β细胞再生。在我们的腹腔中，看似相互独立的两个器官——肝脏和胰腺，或许一直在相互联系、相互影响。此次浮出水面的“α细胞胰高血糖素-肝脏FGF21轴”，在2型糖尿病小鼠β细胞再生中发挥了重要调控作用，它或许只是肝脏和胰腺若干个“对话频道”中的一个。研究为临床研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新视角，也让我们意识到，当我们想要影响某个器官的某个功能时，若直接影响很困难，或许可以绕道前进。