阿尔茨海默病 发病机理假说与药物进展

自阿尔茨海默病于1906年被 发现并命名至今，100多年来，人 们不断探寻其发病机理并依此进行 药物研发，希望尽快发现治疗方法。 然而，理想很丰满，现实很骨感， 受其发病机制不明确、药物研发试 验时间长、费用高等多种因素影响， 阿尔茨海默病相关药物研发失败率 高达95%以上。本文将介绍阿尔 茨海默病病理机制的6种主要假说 及相关药物研发进展状况，供大家 了解和参考，也请大家在面对已出 现或将出现的相关疾病挑战时，保 持乐观和希望。

“胆碱能假说”与胆碱酯酶抑制剂

最早的“胆碱能假说”认为患者脑内神经 递质乙酰胆碱浓度下降，进而导致胆碱能神经 元受损，出现认知功能下降和行为症状。临床 上较早开始使用的是胆碱酯酶抑制剂，如多奈 哌齐、利斯的明、加兰他敏等，此类药物使用 时请遵医嘱。

“神经炎症假说”的临床应用

“神经炎症假说”在过去一直关注的是谷氨 酸能神经传递。作为兴奋性神经递质，谷氨酸 可与大脑中n-甲基-d-天冬氨酸受体结合， 过度兴奋后触发有害生化反应，引起线粒体损 伤、氧化应激和神经元死亡，从而导致神经炎症， 影响学习能力、记忆和认知功能。目前临床上 使用的拮抗剂为美金刚，可与患者大脑内的受 体非竞争性结合，改善生活能力、认知功能和 社会功能，尤其是适用于中度、重度阶段的病患。目前，“神经炎症假说”新兴的治疗策略聚焦于神经炎症通路的阻断，新的药物正在研发 过程中。

“脑缺氧缺血假说”与大脑保护用药

“脑缺氧缺血假说”是以大脑的缺血产生不 可逆转的损伤为基础，并观察到缺血性脑卒中 或可能加速阿尔茨海默病进展的假说。大脑的 重量虽只占人体的2%，但却是“耗能大户”， 消耗了人体氧气和营养的23%。“脑缺氧缺血 假说”帮助我们更加重视慢性疾病的影响，并 建议使用辅助治疗和康复药物，如坚持服用降 压药以控制血压，服用B族维生素以降低同型 半胱氨酸的水平减少脑卒中的发生，服用降脂 药以稳定血脂和动脉粥样硬化斑块。另外还可 以选择一些抗氧化剂、脑代谢激活剂等帮助增 强大脑神经元抵抗力，改善心脑血管功能。

“脑缺氧 缺血假说” 建议使用辅助 治疗和康复药 物，如坚持服 用降压药以控 制血压，服用 B 族维生素以 降低同型半胱 氨酸的水平减 少脑卒中的发 生，服用降脂 药以稳定血脂 和动脉粥样硬 化斑块。

“β-淀粉样蛋白假说”与单抗药物

“β-淀粉样蛋白假说”认为淀粉样蛋白沉积在脑内形成淀粉样蛋白斑块，这些斑块会引起 有害的细胞反应，导致神经元功能丧失和死亡。 最新的单克隆抗体类药物的病理机理即“清除淀 粉样蛋白斑块”。目前，已有两款单抗药物上市。 第一款仑卡奈单抗，2023年7月在美国获 批，2024年1月在中国获批，2022年底生产 企业—— 渤健公司公布了三期临床试验数据， 入组病例数1 795例，仑卡奈单抗18个月治疗 产生了积极影响，患者在《临床痴呆评定量表》 《认知能力评估量表》《日常生活能力评估量表》 三个量表中的得分较安慰组临床衰退减缓分别为 27%、26%和37%。 第二款为多奈单抗，2024年7月在美国获 批，10月在英国获批但未进入医疗保险支付名 册，12月在中国获批，成为目前唯一治疗达标 后可停药的单抗药物。2023年7月礼来公司公 布了三期临床数据： ❶ 多奈单抗治疗6个月后淀粉样蛋白斑块 平均减少61%，治疗12个月后减少80%，治 疗18个月后减少84%。 ❷ 《阿尔茨海默病评分量表》可反映病程进 展，在低/中度tau蛋白组，接受多奈单抗治疗 的患者，其疾病进展较安慰剂组减缓了35%； 对于中/高度tau蛋白组，治疗组较安慰剂组减 缓了22%。 ❸ 《临床痴呆评定量表》得分情况显示：治疗组较安慰剂组，平均延缓“认知能力下降”约 7.5 个月。 这两款单抗药物都有高于安慰剂对照组数 倍的淀粉样蛋白相关性影像异常风险，包括脑出 血和脑水肿。一年的单纯药物治疗费用分别约为 人民币18万和23万。随着更多类似药物的获 批，早期发现并干预以延缓疾病进展正逐步成为 趋势。

“tau 蛋白过度磷酸化假说”

tau蛋白是微管相关稳定作用蛋白，集中 于神经元轴突中。病患大脑中高度磷酸化的tau 蛋白变得不可溶，引起神经纤维缠结，导致神经 退行性病变。因此血浆中的磷酸化tau蛋白是 早期诊断和预测疾病进展的生物标志物，比如 p-tau217。目前tau蛋白相关的药物研发尚处 于理论阶段，集中在tau免疫疗法方向。

“金属离子紊乱假说”与药物研发新方向

“金属离子紊乱假说”是以患者脑内淀粉样 斑块中的金属离子浓度约为正常的五倍为理论基 础，金属离子会引起氧化应激反应，加剧淀粉样 斑块形成，导致神经元受损。这个较新的假说或 成为药物研发的新方向。