烟瘾：一种可以医治的病

（文 / 鲁伊）

( 烟不离手的美国第34任总统艾森豪威尔（摄于1945年） )

艾森豪威尔的戒烟法

奥巴马并不是第一位因戒烟而进入公众视线的美国总统。出身为职业军人的第34任美国总统德怀特·艾森豪威尔（Dwight Eisenhower），“二战”期间是一个每天要抽4包烟的老烟枪，但在入主白宫后，他坚决戒掉了吸烟的习惯。

艾森豪威尔采取的戒烟法，是历史最久远也是最多烟民所采用的俗称为“冷火鸡”的干戒法。为什么叫“冷火鸡”？一种解释是，突然戒烟后血液中尼古丁浓度的骤然降低，让戒烟者出现冷汗、战栗等戒断症状，与屠宰场中褪了毛的光溜溜的火鸡十分相似。另一种解释则说，仅凭意志力的干戒法，其枯燥乏味，与干冷柴硬的冷火鸡肉一样，令人尝过一次，就不想再试第二次。

不管怎样，干戒法的效果差已经为医学界所公认。“仅凭毅力就能成功戒烟的人，100个人里面不到3个。”世界卫生组织烟草或健康合作中心的肖丹对本刊记者介绍道。戒烟难的关键，在于尼古丁那强大但又被许多吸烟者忽视的成瘾性。根据美国药物依赖学会（CPDD）2001年的研究结果，在6种主要慢性成瘾物质中，尼古丁的成瘾性排名第一，其次才轮到海洛因、可卡因、酒精、咖啡因和大麻。“长期吸烟实际上相当于一个慢性自发用药的行为，它会给整个身体带来许多不可逆的变化。美国科学家对16名吸烟者和不吸烟的人的大脑进行解剖后发现，吸烟者大脑中尼古丁受体的密度增加了300%到400%。”中华医学会呼吸分会烟草或健康学组委员胡雪君在接受本刊记者采访时指出。

“经过多年关于烟草危害的宣传，现在公众已经普遍接受吸烟有害健康的概念，但戒烟仍是个异常艰巨、痛苦的过程。”卫生部新闻宣传中心主任毛群安向本刊表示。事实上，许多人在尝试戒烟失败后烟瘾变得更大，甚至成为戒烟无用论的倡导者，在中国烟民总数正向“全世界烟民的1/2”发起冲击的今时今日，帮助戒烟者成功达到目标、预防戒烟者复吸，成为烟草控制的最重要环节之一。

( 2009年6月，奥巴马签署《家庭吸烟预防和烟草控制法》 )

然而，一个令人遗憾的事实是，2004年对中国六大城市医生吸烟状况的调查显示，绝大多数中国医生对戒烟的认识依然停留在干戒的层面上，尽管尼古丁替代疗法问世已有30多年，但97.4%的医生对此并不了解，更不用说新一代的非尼古丁替代疗法。医生尚且如此，普通吸烟者的迷惑，不问可知。

以彼之道还施彼身的NRT

( 伦德恩和李希耐克特共同开发出第一种得到医学支持的戒烟产品 )

当奥巴马还没成功戒烟的消息传出后，《周末晚间秀》（Saturday Night Show）发起过一次竞猜活动：猜猜他在哪儿吸烟？“作为公共场所，白宫是不允许吸烟的。”加州大学伯克利分校卫生经济学教授胡德伟对本刊记者说。这条规矩制定于对香烟过敏的克林顿当政期间，他的继任者小布什虽有酗酒史，但却不抽烟，现在轮到奥巴马，在控烟呼声日益高涨的美国，即使身为总统，也不能自我豁免。一些媒体因此猜测，烟瘾上来时，奥巴马很可能会偷偷溜到连接椭圆办公室和白宫玫瑰园的西廊，点上一根烟。

猜测只是猜测。直到现在为止，还没有人拍到当上总统后的奥巴马抽烟的照片。倒是白宫新闻官罗伯特·吉布斯（Robert Gibbs）透露，“总统在自行尝试戒烟，主要是使用尼古丁咀嚼胶”。

( 2008年伦敦特拉法尔加广场竖立一根烟蒂模型，提醒烟民不要乱丢烟蒂 )

尼古丁咀嚼胶、尼古丁贴片、尼古丁鼻喷剂、尼古丁吸入剂和尼古丁舌下含片，这些产品统称为尼古丁替代疗法（Nicotine Replacement Therapy，缩写为NRT）。作为世界卫生组织推荐的一线戒烟辅助药物，NRT的作用机制，是用小剂量、更安全的尼古丁制剂，取代以烟草形式摄入的尼古丁，与大脑中的尼古丁受体结合，从而减轻烦躁、忧郁、精神难以集中、睡眠障碍等戒断症状。作为目前世界上应用最广泛的戒烟方法，NRT可以将戒烟成功率提高一倍以上。

如果把诱惑人们吸烟的烟草工业和帮助戒烟的医学界看做一场军备竞赛的对垒双方，直到NRT出现之前，面对前者庞大的攻势，后者一直未能拿出像样的还击武器。辅助戒烟市场在相当长的时间是江湖术士们招摇撞骗的舞台，在上世纪60年代美国的邮购戒烟小册子中，甚至可以找出“薯条戒烟法”、“猫尿浸泡香烟法”这样稀奇古怪的戒烟手段，其效果可想而知。而戒烟会令人发胖、戒烟反而损害健康等流传甚广的说法，很多时候都是不科学的戒烟方法的贻害。

60年代前后，多项科学研究显示，尽管尼古丁是烟草中最主要的成瘾物质，但烟草燃烧时释放的焦油、一氧化碳和刺激性烟雾才是危害健康的最主要成分。具有讽刺意味的是，本来可以通往更有效的戒烟之路的这些研究却最先为敏感而又财大气粗的烟草公司所用。烟草公司开始降低香烟中的焦油含量以标榜对烟民健康的关注，但为了弥补在这一过程中丢失的尼古丁，烟草业开发出了二次添加尼古丁的技术，使得现代香烟中的尼古丁含量甚至可以远远超出传统上尼古丁含量最高的天然品种，从而更容易在不知不觉间上瘾。“在长达100年的时间里，通过种种技术改进，烟草公司早已将卷烟改造成世界上最高效的尼古丁给药装置。”朝阳医院院长、世界卫生组织烟草或健康合作中心主任王辰在多个场合都反复强调。

与之相对应，戒烟阵营的行动却慢了不止一拍。直到60年代末，瑞典利奥（Leo）制药公司才在隆德大学生理学系两位科学家斯蒂凡·李希耐克特（Stefan Lichtneckert）和克拉斯·伦德恩（Claes Lundgren）的研究基础上，开发出了世界上第一种有效性得到循证医学支持的戒烟产品，这便是“力克雷”（Nicorette）尼古丁咀嚼胶的前身。然而，由于当时的药物审批机构对烟的认识还停留在“个人生活方式选择”的阶段，而且对尼古丁的安全性心存疑虑，这款药物却直到1978年才在瑞士得以审批上市。直到1993年，在NRT令瑞典吸烟人数从42%骤减至20%等一系列具有里程碑意义的大规模人群试验结果揭晓后，它才得到美国FDA批准，进入北美市场。

用咀嚼胶或贴片的方式摄入尼古丁，和用吸烟的方式摄入尼古丁，除了不会给身边人带来二手烟的危害，对吸烟者本人有什么区别呢？这恐怕是被吸烟者问到次数最多的一个问题。对此，肖丹对本刊的解释是，除了剂量上比烟小得多，NRT最大的好处在于，改变了的吸收途径，令尼古丁成瘾的可能性显著降低。“猛吸一口烟，10秒之内，烟雾中的尼古丁就会经肺部吸收，通过血脑屏障，作用于尼古丁受体，产生令人愉悦兴奋的物质，吸烟导致尼古丁入血的速度比静脉注射的速度还要快。”肖丹指出，“咀嚼胶和透皮贴片中的尼古丁的释放却相当缓慢，不会形成明显的峰值。”这能让戒烟的不适显著减轻，对于那些每天吸烟超过10支的人尤为见效。

但因吸烟成瘾是一种慢性疾病，复吸常见。就如奥巴马，“我不在孩子面前吸烟，我也不在家人面前吸烟，95%的情况下我都能成功忍住烟瘾，但也有一些时候，我会忍不住开始吸烟。”他在一次白宫例行新闻发布会上如是说。

戒烟，有没有更好的办法？

大脑里的戒烟秘密

1997年5月，美国FDA审批通过了葛兰素史克公司提交的商品名为Zyban的盐酸安非他酮缓释片的扩大适应症的申请。1989年上市的它本来是一种抗抑郁药，但在临床应用中，医生却发现，它对大脑多巴胺和去甲肾上腺素的调节作用，可以减轻吸烟者对尼古丁的渴望，从而起到起先未曾意料到的辅助戒烟作用。1998年发表于《临床精神医学杂志》（Journal of Clinic Psychiatry）上的双盲随机对照试验显示，服用Zyban 7个星期后，成功戒烟的比例高达39%，安慰剂组仅为19%。此外，服用Zyban戒烟的一组，一年后保持不复吸的人数可达23%。

“Zyban作为戒烟药物的疗效固然优于尼古丁替代疗法，但它最重要的意义，却是将医学界的视线引向另一条战线。Zyban在市场上的成功，令许多拥有同类抗抑郁药物研发线的制药厂从90年代中期开始，都将目光投向治疗尼古丁成瘾的化合物的筛选与合成上。在这场筛选大战中走得最远的，便有辉瑞的Chantix，以及赛诺菲安万特的Acomplia。”哈佛大学医学院精神医学教授毛利吉奥·法瓦（Maurizio Fava）在一篇评论非尼古丁替代疗法戒烟药物的综述性论文中如是说。尽管在作为戒烟药上市的第一年就创造了5250万美元的销售收入，并在随后的几年中逐渐攀升，但Zyban在戒烟药物中的表现却始终无法与其在抗抑郁药市场数十亿美元的卓越表现相媲美。但是，它开辟的这一方向，却为辉瑞公司研发的Chantix（中文商品名畅沛）2006年在美国上市后的大红大紫做下了充分的铺垫。

作为一种革命性的戒烟药，畅沛的主要成分伐尼克兰（Varenicline）是一种选择性的尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂。“如果把尼古丁比作100瓦的灯泡，药物就是40瓦的灯泡，只会产生少量的多巴胺，能够避免出现多巴胺较低的情况，让戒烟者避免产生不适。与此同时，药物会把受体上原本由尼古丁占据的‘坑’填满，就算再有尼古丁过来，也没有位置了。如果服用药物的同时又抽烟，尼古丁将不会再起作用，多巴胺不会出现迅速上升的峰值。这相当于抽一支不含尼古丁的烟，于是吸烟不能带来愉悦感，就不会再上瘾。”2008年底，伐尼克兰的发明人柯卓生（Jotham Coe）接受本刊记者采访时，曾这样形象地比喻道。

较之Zyban，畅沛的戒烟效果又胜一筹。发表在《美国医学联合会杂志》（JAMA）上的临床数据显示，如果持续用药24周，1年时的成功戒烟率可以高达70.6%，对于用药6周的戒烟者，成功率也在49.8%左右。突出的疗效和辉瑞强大的市场推广能力，使得畅沛被迅速列为美国临床戒烟指南和世界卫生组织推荐的一线戒烟药，并成为美国市场上最受欢迎的处方类戒烟药。根据医药市场研究机构Kalorama Information公司的研究报告，2007年，美国戒烟药物市场总值达31亿美元，其中36.8%是处方药销售，63.2%是OTC非处方药销售；而2005年，处方药的销售比例仅占12.5%。处方药销售额增加的唯一原因在于畅沛，它使这个产品类别的销售额从2006年的3.85亿美元激增至2007年的11.6亿美元。

然而，畅沛急速蹿升的势头没能维持多久，关于服用者抑郁、易激惹、行为改变和自杀的负面报道就开始涌现。2009年7月1日，针对一系列相关的副作用报告，美国FDA甚至要求畅沛和Zyban在说明书上标注“黑框警告”——用加粗黑框圈起的警示文字，以提醒使用者注意，该种药物可能导致严重的副作用。虽然发表于2009年11月《英国医学杂志》上有80660名戒烟者参与的大型队列研究（其中有10973名畅沛使用者）显示，并无证据支持畅沛会增加服用者患抑郁、自伤或自杀的风险，中国临床戒烟指南的起草者之一肖丹指出，目前在临床上，不推荐将畅沛用于患有精神、神经疾患的烟民。

疫苗：终极解决方案？

畅沛的问世，标志着大型制药公司开始与社会学家和公共卫生学家站在一个阵营，有意识地运用最先进的生物医学技术，向尼古丁依赖发起挑战，也向据伦敦市场分析公司Datamonitor预测的、年市值可能高达50亿美元的新型戒烟药物市场发起冲击。由于畅沛在非尼古丁处方药领域难以撼动的垄断地位，许多公司开始另辟蹊径，而其中戒烟疫苗这一分支，最被医药界所看好。

2002年，瑞典研究人员发现，如果将尼古丁分子与某种特殊的载体蛋白结合起来，制成疫苗，免疫系统就能识别出这种体积被增大了的尼古丁分子，并产生相应的抗体。当烟草中的尼古丁进入血液时，免疫系统会自动做出回应，生成与尼古丁优先结合的抗体。这样，即使吸再多的烟，也无法对大脑产生足够刺激，人们自然会逐渐失去对抽烟的兴趣。初期实验显示，这种抗尼古丁疫苗最多可以将进入大脑的尼古丁含量降低65%以上。

最先在抗尼古丁疫苗这一领域做出突破的是3家小型制药公司：美国的纳比生物制药（Nabi Biopharmaceuticals），英国的坎泰伯制药（Cantab Pharma-ceuticals），瑞士的赛托斯生物技术公司（Cytos Biotechnology）。然而，站在他们背后的，却是葛兰素史克和诺华这样的制药业巨头。在纳比生物研发的尼古丁结合疫苗NicVAX在中期临床试验中显示出理想的戒烟效果后（在没有接受任何补充治疗、行为支持和咨询服务的情况下，注射4次疫苗后，最大剂量组有33%的人成功戒烟），2009年11月16日，葛兰素史克以5亿美元注资纳比生物，与其合作进行NicVAX上市前的临床试验及未来的市场推广。而在2007年赛托斯未能在抗尼古丁疫苗NIC002的二期临床研究中获得理想结果后，诺华索性一掷6亿瑞士法郎（当时约合4.99亿美元），买下了这支疫苗未来的独家研发和商业销售权。

如果单纯从使用的角度看，需要注射的抗尼古丁疫苗要比尼古丁替代疗法、Zyban和畅沛都复杂得多。但它被寄予厚望的原因，除了为戒烟药物的弹药库中提供更多的选择，还在于疫苗所蕴含的某种可能：从一开始，就让还未接触到烟草的青少年对尼古丁免疫。尽管在欧美国家，随着禁烟运动力度的不断增强，整个人群的吸烟率正在逐年下降，但青少年吸烟却在呈上升趋势，而且，多项研究表明，禁止吸烟的措施反而会在某种程度上助长处于叛逆期的青少年偷尝禁果的欲望。现有的戒烟药物并没能在解决青少年吸烟问题上给出理想的答案——Zyban和畅沛甚至不适用于18岁以下的少年——正是这种远未饱和的市场现状和急需解决的实际需求，使得葛兰素史克和诺华在新型戒烟疫苗的研发上不惜血本地加大投入，而这反过来又刺激了从事药物和疫苗基础研究的科学家对更新的戒烟途径的探索。事实上，在被一致看好的抗尼古丁疫苗即将问世之际，目前学术界研发的重点之一，已经转向可以进一步减少戒断症状的针对尼古丁代谢产物可丁尼（Cotinine）的疫苗。

然而，更加有效、更加方便的戒烟药物或疫苗，是否一定能令戒烟之路从此光明？烟和瘾，都是太复杂的一件事。王阳明说，破山中贼易，破心中贼难，对于烟，也是如此。更何况，在戒烟的路上，中国的吸烟者本来就走得比世界上许多国家的烟民更难。在美国、加拿大甚至中国香港地区，戒烟药物和戒烟治疗均可由医保报销。在美国的许多州，如果一名烟民决定戒烟，他本人、家人和所服务的公司都可以以此为由向保险公司申请保费减免。但在中国，迄今为止，仍没有一种戒烟药物被纳入医保目录，完全由戒烟者自行负担。这或许可以部分解释力克雷9年前在中国市场上的铩羽而归：这支由法玛西亚普强（Pharmacia Upjohn）生产的、在全球创下2.99亿美元销售额的经典尼古丁替代疗法系列药物产品线，经过长达5年的游说，才于1998年得到在中国的上市许可。但在北京、上海、广州三大城市试销一年后，便因受众寥寥而于2001年悄然退市，直到不久前，才又由强生重新引入。诺华2007年引入中国的尼古丁透皮贴剂尼派，据业内人士透露，销售也一直停滞不前。至于让辉瑞在美国市场上风光无两的畅沛，据中国控制吸烟协会常务副会长许桂华的说法，目前还停留在只投入不产出的状态。“让吸烟者知道烟瘾是有药可医的，让科学有效的药物到达吸烟者的手中，我们还有相当漫长的一条路要走。”卫生部新闻宣传中心主任毛群安在不久前举行的一次戒烟状况网络调查启动会上，略带怅然地对本刊记者这样说。■ 病可以医治烟瘾一种