​肺炎：头号儿童杀手背后的博弈与公平(575)

( 2003年7月18日，抱着孩子的母亲排队在萨尔瓦多本杰明布鲁姆儿童医院候诊。当年前6个月，该国报告4.1万例肺炎，卫生部门因此发出黄色警报 )

“20世纪作为抗生素的世纪，给人类一个假象，好像对于这种有药可治的古老疾病，现代人已经无需再多担心。这正是这件事最危险、最令人担忧之处。”在以色列特拉维夫举行的第七届国际肺炎球菌及肺炎球菌类疾病研讨会上，以色列本·古里安大学教授罗恩·达干（Ron Dagan）在接受本刊记者采访时如是说。

抗生素向左，疫苗向右

“新的抗生素在治疗肺炎球菌类疾病上还有用武之地吗？”这是加拿大多伦多大学西奈山医院的唐纳德·洛（Donald Low）在ISPPD大会上所做学术报告的题目。他给出的答案，并不乐观。

回到上个世纪60年代，对于肺炎球菌几乎全部类型的菌株——1909年，德国科学家发现，肺炎球菌有不同的血清型，即使自然感染并痊愈后对某种血清型的肺炎球菌拥有免疫力，也不能预防另一种血清型的菌株的感染——青霉素还都是战无不胜攻无不克的特效药。同时，医务人员手中还拥有众多其他的“重型武器”：磺胺类药物、β-内酰胺类抗生素、氯霉素、四环素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素。

然而，这个抗生素新发明层出不穷的黄金时代，在60年代中期喹诺酮类抗生素和链阳菌素类抗生素问世后便告结束。从那之后，一直到2000年，近40年的时间里，全世界的药物研发者在抗生素创新这个领域，实际上颗粒无收。尽管看起来新的抗生素不断上市，但这些所谓的“新药”，只是以往某一类抗生素的新的衍生物，随着病菌变异，耐药性产生，往往整个一大类抗生素都会宣告失效，无论新旧。

( 阿姆鲁斯·怀特 )

“事实上，在2000年的时候，形势已经相当明显，抗生素这条路，就快要走到尽头了。”唐纳德·洛指出。以美国为例，1983到1987年，美国食品与药品管理局一共批准了16种抗生素类药物，此后数字便开始急剧下降。1998到2002年还有7种新抗生素上市，在2003至2005年，便只有4种。到了2008年，数字甚至降到了零。鉴于研发抗生素衍生物周期较长且常常问世不久便出现耐药性问题，药物研发者基本上放弃了这一方向，转为对准新类型的抗生素。投入数以亿计的研发成本之后，结果是，三类新抗生素的先后问世——噁唑烷酮类抗生素、脂肽类抗生素，以及短侧耳素类抗生素。而这，恐怕是未来相当长一段时间里，人类应对肺炎球菌感染仅有的武器。

听起来好像世界末日要来临了，是吗？还好，不是。在抗生素被击败的地方，疫苗站了起来。

( 王撷秀 )

因为抗生素的强大威力和立竿见影的显著效果，虽然早在1911年，阿姆鲁斯·怀特（Almroth Wright）就尝试过使用高温灭活的全细胞肺炎球菌疫苗为5万名南非淘金者免疫，但疫苗研制这个方向，在相当长的时间内都没有得到足够重视。一个非常具有说服力的例子是，1947年，由E.R.施贵宝公司研发的六价肺炎球菌多糖疫苗（所谓六价，指可以对6种血清型的肺炎球菌感染有保护作用）获得审批上市，但到了1951年，因为青霉素疗法的出现，美国食品与药物管理局便撤回了这支疫苗的许可。这之后，肺炎球菌疫苗经历了漫长的沉默期，直到70年代耐药性问题初露端倪，才又获得发展的空间。1977年，默克和惠氏两家制药公司先后获得十四价肺炎球菌多糖疫苗的许可，到1983年，又几乎同时将保护范围扩展到二十三价。

但是，以病菌的荚膜多糖成分作为疫苗抗原的多糖疫苗，存在一个先天局限。“多糖成分主要为T细胞非依赖性免疫原，在幼儿体内，由于免疫系统还无法有效识别这种免疫原，因此不能激发免疫记忆，起不到应有的保护作用。”成都生物制品研究所细菌疫苗二室副主任江山对本刊记者指出。而肺炎球菌疾病的易感人群，正是2岁以下的儿童。根据世界卫生组织2005年公布的数据，全球每年有70万到100万5岁以下儿童死于肺炎球菌类疾病。在接受本刊记者采访时，参与这项研究的英国爱丁堡大学医学院的伊格·鲁丹博士（Igo Rudan），给出了基于个体、更易于理解的数字：在发展中国家，对于一名5岁以下的儿童，每年罹患肺炎的概率是0.28——其中可能致死的重症病例，绝大多数为肺炎球菌感染导致的肺炎。

( 马克·安德森 )

直到2000年，惠氏研制的七价肺炎球菌结合疫苗上市，这个问题才得到了解决。所谓结合疫苗，是将7种血清型的肺炎球菌的荚膜多糖，与白喉毒素无毒变异载体蛋白CRM197结合起来，作为疫苗的免疫原。即使在2岁以下的幼儿体内，它也能激发有效的免疫反应。疫苗在美国上市一年后的数据显示，2岁以下幼儿患侵入性肺炎球菌类疾病的概率降低了69%，到2004年，各类原因导致的肺炎总体发病率也降低了39%。更重要的是，研究人员发现，注射疫苗后，可以激发免疫者鼻咽部的黏膜免疫反应，减少带菌量，从而获得群体免疫的效果。一项研究数据便显示，当家庭中的幼儿接种疫苗后，50岁以上老年人的肺炎球菌类疾病的发病率也降低了55%。

如此显著的效果，使得这款疫苗在很短的时间内被全球数十个国家纳入计划免疫的范围内。2005年，它为惠氏公司创造了15亿美元的销售收入，成为全球第一支销售额过10亿美元的明星疫苗，正是这一点，成为吸引辉瑞公司2009年大手笔并购惠氏的最关键因素。

( 罗恩·达干 )

值得玩味的是，就在辉瑞宣布并购惠氏之后没多久，2009年3月31日，在全球抗生素研发生产领域执牛耳的葛兰素史克（GSK），推出了自己的十价肺炎球菌结合疫苗，并在欧洲获得上市批准，与辉瑞－惠氏在肺炎疫苗市场上分一杯羹的意图，昭然若揭。而作为回应，辉瑞迅速推出七价疫苗的升级版本，在原有主要流行于美国的7种血清型之外，增加了6种血清型，其中覆盖了在亚洲比较多见的1、6A和19A3种血清型。在本届ISPPD大会上，两家药厂各占据展厅一侧，摆出最大的展台，大有一较高下之势。

但是，这个牵涉了数百万条生命和数十亿美元的市场，却存在一个极大的悖论。“最需要肺炎疫苗保护的人群，如果单凭自己，几乎没有可能负担如此昂贵的疫苗，即使有再多的玩家加入生产者一方，也很难有实质性的改变。”约翰·霍普金斯大学公共卫生学院国际疫苗渠道中心（IVAC）的发言人罗斯·莱斯（Rose Reis）对本刊记者说。

( 罗斯·莱斯 )

所需与所能的矛盾

从表面看，问题的关键，在于价格。

目前，国际市场上一针七价肺炎球菌结合疫苗的价格近100美元，十三价疫苗的价格，则可能超过100美元。按照建议的3+1的标准免疫程序，每个幼儿共需注射4针，加起来便是352美元到432美元。在中国，七价肺炎球菌结合疫苗“沛儿”于2008年通过批准上市，最高定价为每支860元人民币，全程免疫的费用是3440元。即使是在美国，这也是一个不算小的数目。

不过，美国的家长并不需要自己掏腰包。作为国家计划免疫项目中的疫苗，这笔费用，全部由政府买单。许多西方发达国家，采取的也是这种办法。但是，并不是所有地方都有实力这样做。台湾地区台中荣民总医院儿童医学部儿童感染科主任陈伯彦对本刊记者介绍道，即便是在人均生产总值相对较高的台湾地区，直到目前为止，七价肺炎球菌疫苗依然属于自费疫苗。根据他所掌握的数据，这种疫苗2005年10月在台湾上市后，第一年的接种率只有0.72%，到2008年，也不过25.2%。“像这类自费疫苗，能够达到30%以上的接种率，也已经是相当乐观的数字。”陈伯彦说。

对于那些意识到风险防范重要性的有经济实力的家长，一支肺炎球菌疫苗当然是帮助孩子对抗肺炎的最有效的武器之一，这已经是为世界卫生组织和儿科学界所公认的事实。对于疫苗的生产商，即使是30%甚至更低的接种率，由于高昂的单价，也意味着数目巨大的销售收入以及盈利。然而，在公共卫生学家的眼中，却又是另外一种情形。

“肺炎是不公平的。”中华预防医学会副会长王撷秀对本刊记者说，“1/4的健康儿童鼻腔中都携带肺炎球菌，但并不是所有人都会发病，也不是所有得了病的孩子，都会变成可能致命致残的重症肺炎。具体到每个孩子的抵抗力，是否及时就诊，以及当地医疗机构的治疗水平，都会影响到最后的结果。”

伊格·鲁丹用数据给出了这种对比的悬殊反差：相对于发展中国家5岁以下儿童每年0.28的肺炎发病率，在发达国家，年发病率仅为0.05。根据他与同事哈里·坎贝尔（Harry Campbell）联合北京大学医学院所做的调查，在中国，每千名城市居民所拥有的医院床位和医护人员数目是农村居民的3倍。2008年发表的论文数据显示，在31个省和直辖市中，最富裕的上海5岁以下儿童死亡率仅为4.9‰，而相对较为贫困的四川，数字是38.8‰，相当于上海的近8倍。在这些最贫困的地区，71%的儿童死亡发生在家中，5%在送往医院的路上——他们甚至没有机会得到最基本的抗生素治疗。

类似情形，也发生在非洲、印度和中南美洲的不发达国家。但是，在过去的两年中，由于国际疫苗渠道中心（IVAC）和帕斯适宜卫生科技组织（PATH）这两家非政府组织的大力推动，情况正在有所转变。出人意料的是，转变的开始，却源自一个对冲基金管理者参加的一场学术会议。

“2008年前的几年里，国际社会对于疟疾的蔓延相当关注。”罗斯·莱斯对本刊记者说，“有一群对冲基金经理人，也相当热心地参与到帮助全球预防和治疗疟疾的活动中，并成立了‘应对疟疾对冲基金’（Hedge Fund vs Malaria）。”莱斯介绍道，2009年初，这个基金的一位管理人员在参加一次世界卫生组织主办的学术会议时，第一次听说，在全球范围内，有药可治、有疫苗可预防的肺炎，居然依然是第一大儿童杀手，这令他极为震撼。在反复向IVAC的几位专家求证后，他说服董事会成员，将基金更名为“应对疟疾和肺炎对冲基金”，并开展了广泛的游说。这直接促成了2009年11月2日，第一个“世界肺炎日”的确立。与此同时，全球疫苗联盟（GAVI）、盖茨基金会、帕斯适宜卫生科技组织也先后加入到宣战肺炎的队伍中来。

“我们很快就会有一个相当大的动作。”莱斯在接受本刊记者采访时，掩饰不住眼中的兴奋，“你最好拭目以待。”一周后，答案揭晓。意大利、英国、加拿大、俄罗斯、挪威5国政府及盖茨基金会，承诺投入15亿美元，在未来10年里以3.5美元每剂的低价向最贫困国家中的儿童提供3000万支由辉瑞和葛兰素史克生产的肺炎球菌结合疫苗。据估计，到2015年，这一举措至少可以拯救90万条生命，到2030年，有望达到700万人因此免于死亡。

然而，这种由富有国家或慈善组织为疫苗买单的方法，是否可以作为最终的解决方案？

“我们只能说，这是现有条件下最好的办法。”帕斯适宜卫生科技组织肺炎球菌疫苗项目主任马克·安德森（Mark Alderson）在接受本刊记者采访时表示。在他的计划簿上，还有更长远的目标：促进肺炎球菌蛋白质疫苗的研发。

既然现有的结合疫苗已经足够安全、足够有效，为什么还要研发另外一种疫苗呢？这还要回到价格上来。

结合疫苗之所以价格昂贵，与其复杂的工艺和庞大的前期投入密不可分。“每一种结合到CRM197蛋白上的细菌荚膜多糖，都要单独培养制备，时间长达一年。”江山说，“而将这些荚膜多糖逐一结合到载体蛋白上，也涉及非常复杂的疫苗生产技术，所以在相当长的时间里，惠氏一直可以独占市场。”尽管近年来，也有一些独立研究机构掌握了这种结合技术，但疫苗的成本，始终保持在相当高的水平上。江山所在的成都生物制品研究所，目前正与帕斯适宜卫生科技组织合作，作为全球两个低价肺炎球菌结合疫苗的研发中心之一，致力于新疫苗的开发。江山透露，根据双方签订的合同，帕斯适宜卫生科技组织希望在这款疫苗正式投产后，价格可以控制在7～8美元左右。但马克·安德森自己也承认，在没有补贴的情况下，即使不考虑前期投入成本，在相当长时间里，这个价格也很可能是亏本的。

成本限制了疫苗价格的进一步下降，复杂工序限制了疫苗的大批量生产，但另一个让帕斯适宜卫生科技组织将天平偏向蛋白质疫苗的重要原因，却是结合疫苗的天然缺陷——“由于载体蛋白上可结合的位点是有数的，这注定了结合疫苗所能覆盖的血清型不会太多，不但不能够与多糖疫苗相比，更无法企及蛋白质疫苗可能实现的对所有病菌血清型的保护作用。”江山说。因为结合位点有限，疫苗研发者只能在近100种肺炎球菌血清型中，挑选最常见的、耐药性最突出的、感染后果最严重的几种菌株，加以重点防护。然而，细菌的分布，却是一个动态的过程。“在肺炎疫苗普及较早、接种率较高的美国，已经出现了这样的趋势，七价疫苗覆盖的几种血清型在人群中的携带率显著降低，相形之下，以前未列入其中的几种血清型，相对而言却变得更具有威胁性。”罗恩·达干对本刊记者介绍道，“这一方面说明了疫苗在对抗肺炎球菌的战役中的确立下了卓越功勋，但对于这种变化，未来的疫苗也应在血清型上有所调整。”这也是葛兰素史克推出十价疫苗和辉瑞将七价疫苗升级为十三价疫苗的主要原因。

“从理论上讲，结合疫苗的所有这些缺点，都能为蛋白质疫苗所克服。”疫苗专家乔治·希伯（George Siber）在ISPPD的大会演讲中指出，“蛋白质疫苗可以扩展到绝大多数甚至全部细菌血清型。作为免疫原，蛋白质在婴儿体内的免疫效果较好。从长远看，蛋白质疫苗的生产成本也可以显著降低。”但是，蛋白质疫苗的研发，并不是一件容易的事。除了极其高昂的先期投入，从目前的研究结果看，要获得足够的免疫效果，可能需要多个蛋白质的共同作用，而一些蛋白质可能会存在未知的风险因素。事实上，尽管包括赛诺菲·安万特、诺华在内的多家制药公司都押宝在肺炎球菌蛋白质疫苗的研发上，但直到目前为止，这些研究还都限于初始阶段，不会在短时间内有飞跃性突破。

中国问题的解决方案

全世界15%的儿童生活在中国，他们与世界上其他地区的孩子一样，面临肺炎的威胁。

“在过去的20年中，中国在减少儿童死亡、实现联合国千年发展目标上取得的成绩，由于语言的障碍，在相当长时间里并不为西方所知。”爱丁堡大学医学院的伊格·鲁丹在接受本刊记者采访时表示。直到2007年10月，他和他的同事在北京参加“全球健康论坛”时，才与北京大学医学院的研究人员建立联系，共同着手开展对中国儿童首要死因的系统分析工作。在发表于《柳叶刀》杂志的论文中，伊格·鲁丹指出，从1990到2008年，中国5岁以下儿童死亡率降低了70%，提前9年完成了联合国千年发展目标的第四项目标：5岁以下儿童死亡率降低2/3。“这是非常惊人的成就。”鲁丹反复强调。与此同时，肺炎在儿童死因中所占的比例，也从2000年的28%降低到了2008年的17%。

鲁丹将这些进步归功于中国城乡基本医疗保障体系的建立和完善，然而，也是在《柳叶刀》上，我们也听到另一种声音——这些成就，有多大程度是建立在抗生素大范围使用甚至滥用的基础上的？细菌耐药性问题日益严重的背景下，重治疗轻预防的措施，是否预支了明天的健康？

在肺炎疫苗的问题上，中国孩子实际上处于一个相当尴尬的位置。福泽众多非洲儿童的全球疫苗联盟资助的免费肺炎疫苗项目，目前还不面向中国。而庞大的基数，东西部发展不平衡的局面，人口流动带来的操作困难，使得肺炎疫苗纳入国家计划免疫成为一个美好但可能在相当长的时间内都无法实现的目标。“肺炎球菌疫苗和流感嗜血杆菌疫苗（简称HIB疫苗）的有效性肯定毋庸置疑。”鲁丹指出，“因为这两种病菌是导致儿童肺炎并危及生命的主要原因。然而，推广这两种疫苗需要非常谨慎地在它们高昂的价格和其他应当优先考虑的健康措施之间权衡。”鲁丹举的一个例子，便是腹泻。他所在的研究小组发现，2004年的时候，轮状病毒在中国的危险性实际上被高估了3倍，在这种情形下，在农村倡导母乳喂养、推广不喝生水等措施，其实要比推广轮状病毒疫苗成本效益比更高。

截至目前，只有在国内少数大城市和经济发达地区，一些健康意识较强的父母，才会选择以自发的形式，用疫苗为自己的孩子展开一张保护伞。在国际疫苗渠道中心（IVAC）的罗斯·莱斯莱斯看来，这一举动，其实有着比“幼吾幼”更为深远的社会意义。“即使是非常微小的一点行动，都会令人类抗击肺炎的战局有所改变。每一个注射了疫苗的孩子，不仅自己得到了保护，他们也截断了病菌传播的一环，减少了抗生素滥用的机会，减缓了病菌变异的速度，从而为疫苗的研究争取到了宝贵的时间，让更多的孩子有可能免受肺炎的威胁。对于做出这些奉献的家长，作为地球公民，我们应该深怀敬意。”■

（感谢中华预防医学会副会长王撷秀女士对本文采访的大力支持）（文 / 鲁伊） 肺炎疫苗背后儿童头号杀手博弈问题疫苗公平肺炎幼儿疫苗