寻访胜利之药(549)

（文 / 鲁伊）

( 洛特·库德森 )

　　的确，在这个新药研发上市相对冷清低迷的阶段，在一款药物还未获得美国和欧盟药物监管部门审批之前，就事先张扬出一个很明显十分招风的名字——Victoza与英文“胜利”（Victory）一词的相似，绝非偶然——实在不能算一种谨慎的做法。

　　不过，随着今年7月利拉鲁肽如期成功获得欧盟上市许可，一切似乎变得顺理成章，而当它在美国、日本和中国等地相继进入审批程序后，诺和诺德的“沉不住气”，仿佛更可以解释为胸有成竹的表现。日前，本刊记者前往丹麦哥本哈根诺和诺德总部，一探这种被称为“糖尿病治疗领域革命性突破”的药物背后的究竟。

拯救张三

　　或多或少，你肯定认识某个像这样的家伙：50岁出头，有点儿发福，虽然单位体检刚被医生查出高血糖，他自己可觉得身体倍儿棒，吃嘛嘛香，没什么好担心的。他不太管得住自己的嘴，可能还抽点烟喝点酒，他也不怎么爱运动，下班回家坐在电视机前，一“潜伏”就是一晚上。他偶尔心血来潮地测一次血糖，三天打鱼两天晒网地吃着降血糖药，一年也不去一趟医院。

　　根据国际糖尿病联盟（IDF）与世界卫生组织（WHO）截至2005年底的统计数据，在全球2.46亿糖尿病患者中，至少有60%——1.5亿人——拥有这样的经历。

( 斯卡布罗医院的护士向糖尿病患者传达健康饮食的信息 )

　　在糖尿病研究领域，通常把这种糖化血红蛋白在9%以上的患者定义为“血糖没有得到良好控制的人”，与之相对，如果糖化血红蛋白在7%以下（美国食品与药品监督管理局制订的标准），就被认为“控制得好”。日前，德国Bad Lauterberg糖尿病中心主任迈克·纳奥克（Michael Nauck）接受本刊记者采访时指出。

　　好与不好，也许在最初的10年中并不会有太大差别，然而，那之后，情形迥然有异。“由于血糖没有得到良好控制，60到62岁之间，就会出现糖尿病的轻型并发症，而一个血糖控制得好的人却可能直到68岁仍不会出现这种情况。”诺和诺德公司全球首席科学官唐迈之（Mads Krogsgaard Thomsen）指出。这里的“轻”，只是相对而言，它们包括糖尿病足、视网膜病变、糖尿病肾病。而与之相对的重症并发症——脑卒中、心脏病、肾衰竭、失明、截肢——却会夺走一个人的行动能力甚至生命。

( 唐迈之 )

利拉鲁肽的雄心

　　“其实，早在2000年前后，糖尿病学界就已经达成共识，血糖控制得好可以显著降低糖尿病及其并发症的危险。例如，糖化血红蛋白每降低1%，比如从9%降到8%，就可以减少37%的微血管病变、14%的大血管病变以及21%的死亡。”纳奥克指出，“但是，要实现这一目标，并不容易。”

　　关键在于，降低血糖只是一个方面，与之同等重要的，还有控制体重、控制低血糖风险和控制心血管病风险。

　　在Ⅱ型糖尿病的治疗中，体重控制是一项最大的挑战。这不仅因为肥胖本身就是导致糖尿病和心血管病的风险因素，还因为随着年龄增长，新陈代谢减缓，人通常更容易发胖。此外，许多糖尿病药物的副作用，也会导致体重增加。

　　低血糖的风险也不容忽视。出现过低血糖的患者通常都会减少服药剂量或停药，后果就是糖化血红蛋白值攀升，并发症的风险增加。

　　另外，3/4的Ⅱ型糖尿病患者都有高血压，而研究显示，如果能将收缩压降低5.6毫米汞柱，心血管疾病的死亡风险可以降低18%以上。

　　“在目前的临床实践中，并非没有办法满足全部这些需求，如果一个病人足够听话。”纳奥克说，“足够听话的病人”每天需要早上9片，晚上7片，睡前3片，服用一共19颗药丸，8种以上不同的药物——这尚且不包括胰岛素。

　　那么，有没有一种药物，可以满足以上种种需求呢？洛特·库德森（Lotte Bjerre Knudsen）认为她找到了答案。在丹麦诺和诺德总部，她以“GLP-1之母”著称。

　　GLP-1，是胰高糖素样肽-1的英文缩写。它是肠道细胞合成的一种多肽，可以刺激胰岛素分泌、抑制食欲、减少肝糖输出、减缓胃排空。所有这些作用，都有助于降低血糖。而且，由于它具有葡萄糖依赖性，只在血糖升高时才发挥作用，可以显著降低以往降糖药容易导致的低血糖风险，近几年来，各大药厂纷纷对这一方向的糖尿病药物表现出浓厚兴趣，市场竞争渐有白热化之势（关于GLP-1类药物的作用机制和研发历史，请参阅《三联生活周刊》2008年第13期58～61页报道的——《大象的新腿》）。

　　早在1991年，洛特和她率领的团队，就开始了GLP-1的研究工作。GLP-1制成药物最大的难关，就在于它极易被分解，在人体内的半衰期只有2分钟。在1992到1995年，洛特及其同事找出了GLP-1如此短命的原因，原来，是一种名为DPP-IV的蛋白酶，可以识别出GLP-1的生物记号并对其加以定点清除。在弄清楚这一原理后，洛特开始着手用分子工程学方法，对GLP-1的结构进行改造，并于1997年发现了利拉鲁肽这一化合物。

　　“我们找到一个非常棒的方法，先是偷梁换柱，把人体GLP-1中的一个氨基酸换掉，让它容易和血液中的白蛋白结合，然后又在整个氨基酸链上最容易被DPP-IV切断的部分，附加一个C-16脂肪酸，让它来充当肉盾。动了这两下手脚之后，得到的利拉鲁肽的半衰期就延长到了13个小时，而且吸收的速度也变慢了。一下子，它就有希望被制成药物了。”

　　不过，拿到一个有希望的化合物，还只是通向最终药物的一小步。在动物试验中，由于观察到注射利拉鲁肽的小白鼠患甲状腺癌的风险有增加现象，这一项目几乎夭折。幸好，在灵长目动物身上进行的试验发现，利拉鲁肽作用于灵长目动物甲状腺内GLP-1受体的机制与啮齿类动物有很大不同，并未显示出增加致癌风险，项目才得以继续。

　　此后，在进入临床人体试验时，又遇到了导致恶心副作用的挑战。“最头痛的是恶心的问题，”洛特撇撇嘴，“打下去就会吐的药，谁肯接受？”不甘心失败的她想尽各种方法，最后终于发现，如果在正式用药前一周先少量给药，让人体习惯这种新的化合物。

　　突破重重障碍后，利拉鲁肽终于进入三期临床试验阶段。令人惊喜的结果出现了。在与包括西他列汀、艾塞那肽、格列美脲等现有糖尿病药物进行对比试验后，研究者发现，利拉鲁肽不仅在降血糖效果上有出色表现，还额外收获到降低体重和血压的益处。而一天一针的剂型，对于每日需要服用大量药物的糖尿病患者来说，也是一种极大的便利。当相关研究结果在《柳叶刀》、《糖尿病药物》、《糖尿病学》等学报上发表之后，敏感的股市立刻做出回应，诺和诺德的股票一路飘红。

　　不过，现在就欢庆诺和诺德的胜利，似乎还为时过早。且不说竞争对手的虎视眈眈——Amylin、礼来和Alkermes研发的只需每周注射一次的艾塞那肽长效缓释剂（Byetta LAR），也正准备向美国食品与药品管理局（FDA）递交申请，而罗氏、葛兰素史克和勃林格殷格翰公司的同类药物，也呼之欲出。在成功获得欧盟许可后，利拉鲁肽并没能在美国实现想象中的乘胜追击。据彭博社报道，9月23日，出于对致甲状腺癌风险问题的顾虑，FDA要求诺和诺德提交更多的动物试验结果，并将审核截止期延至2009年第四季度。

　　对于这个小小的挫折，洛特倒像是早有准备，处之泰然。在哥本哈根，当被本刊记者追问起利拉鲁肽的甲状腺癌风险问题时，洛特回答道：“利拉鲁肽从分子式问世到现在不过12年，人体试验的数据也只有2年多，谨慎一点没什么不对。但我们的确已经知道，小鼠和猴与人甲状腺的作用机制不同，其中GLP-1受体的表达密度也不同。从过去两年的数据看，并没有出现一例甲状腺癌。至于长期结果如何，只能慢慢看。这就像几十年来，一直有怀疑认为胃酸抑制剂可能会增加食管癌和胃癌的风险，但却一直没有得到证实，而胃酸抑制剂至今仍是最畅销的胃药。从根本上，新药研发，是一个风险评估与衡量的过程。”

而唐迈之的回答更坚定：“大约20多年前，诺和诺德就曾经因为研发中的一种胰岛素可能导致雌性大鼠肿瘤而取消了那个项目。从那时候起，我们一直尽力确保我们研发的药物，无论是胰岛素还是利拉鲁肽，都尽量与人体的胰岛素或GLP-1以同样方式作用于靶点。以利拉鲁肽为例，它与人体GLP-1的相似度高达97%。” ■

利拉鲁肽：并非完美，接近胜利

  ——专访诺和诺德全球首席科学官唐迈之

唐迈之，现任诺和诺德执行副总裁及首席科学官，全面负责诺和诺德公司全球研发工作。自2002年开始担任哥本哈根皇家兽医与农业大学药理学教授，2003年被美国《商业周刊》评选为“欧洲之星”，2003年起任丹麦科学院院长。

　　三联生活周刊：诺和诺德为利拉鲁肽申请的商品名叫Victoza，听起来很容易让人联想起英文里的“胜利”一词，这是有意为之的吗？

　　唐迈之：在为药物选择商品名的时候，行业惯例是聚集一群各方面专家，想出几个备选名，讨论它们在不同语言体系中是不是都符合“上口”和“易记”的标准，Victoza就是大家最中意的那个。它听上去的确有些像“胜利”，这让我们曾经一度颇为担心，很可能美国食品与药品管理局（FDA）不会通过，因为他们会审查药品名称是否容易造成混淆或误导。但我们很幸运，看起来，利拉鲁肽上市后的商品名很可能就是Victoza。这当然有偶然成分，但我个人认为，如果世界上真的有一种药物配得上“胜利之药”，利拉鲁肽当仁不让。

　　三联生活周刊：如果让你为利拉鲁肽打个分数，你会给多少分？

　　唐迈之：或许是9分吧，我的意思是，如果它不需要注射，而是口服药，那肯定会更好。我们的长远目标是制造出一种口服的利拉鲁肽或GLP-1药物，但这非常困难，因为构成GLP-1蛋白质的只有30多个氨基酸，在胃肠道中极容易被酶分解。

　　三联生活周刊：之前我看到很多评论，认为利拉鲁肽是Amylin和礼来公司出品的艾塞那肽（Byetta）的模仿药物。对此你怎么看？

　　唐迈之：当然不是。首先，艾塞那肽并不是一种被“研发合成”出来的药物，它是从希拉毒蜥的唾液腺中提取的一种天然肽。更重要的是，它其实也不是一种真正意义上的GLP-1药物。在希拉毒蜥体内，其实有两种成分，一种存在于胃肠道中，是希拉毒蜥的GLP-1，但它不是艾塞那肽。艾塞那肽来自唾液腺。从词根就能看出，艾塞那肽的结尾是-natide，而所有GLP-1药物，无论是诺和诺德的，还是葛兰素史克或罗氏的，词根都是-glutide。存在于唾液腺中的艾塞那肽的确可以同GLP-1受体结合，但它在希拉毒蜥体内发挥的最主要作用，却不是肠促胰岛素分泌激素GLP-1的作用，真正作用为何，科学界目前也还在进一步研究过程中。此外，艾塞那肽需要每天注射两次，利拉鲁肽只需一次。我们此前进行的各项试验亦表明，两者的药效也有差别，比如，利拉鲁肽可以更好地帮助减轻体重，还能降血压。

　　三联生活周刊：你提到艾塞那肽是一种天然提取物而利拉鲁肽是对人体GLP-1的结构进行改造的基因重组药物。这是否意味着，利拉鲁肽可以比现有药物更便宜，而且会变得越来越便宜？

　　唐迈之：我们目前还没有进入到药品定价阶段。但基因重组药物的生产涉及发酵、获取、结构改造、纯化等多个过程，并不简单。此外，药品的价格也应该从多方面来衡量。

　　不久前，我和中华医学会糖尿病学会分会主任委员杨文英聊天时听她提到，研究发现体重指数（BMI）为23的中国糖尿病患者，罹患各种并发症的危险与体重指数为30的美国糖尿病患者一样。即使可以减轻很少的一点体重，也能获益良多。而且，利拉鲁肽是血糖依赖性的。我了解到，中国的糖尿病患者通常很听医生的话，在控制血糖上做得很好。这当然很棒，但低血糖的危险也较高。GLP-1药物的好处是当血糖正常时，它就不会再刺激释放胰岛素，也就不会有低血糖的危险。以前，没有其他药物可以实现这一点，必须依赖几种药物的共同作用。

　　另外，我们的临床试验结果显示，使用利拉鲁肽的中国试验对象糖化血红蛋白平均可以降低1.5%，效果能与胰岛素相媲美，比欧美患者更能获益。

　　综合种种原因，我觉得，无论将来利拉鲁肽的定价是多少，应该都是一个合理的价格吧。

　　三联生活周刊：几周前，作为主要竞争对手的礼来的艾塞那肽已经通过中国药监局批准进入中国市场，诺和诺德对于利拉鲁肽进军中国有何计划？

　　唐迈之：今年8月6日，我们向中国药监局提交了利拉鲁肽的上市申请，我们希望可以在一年之内获得许可。利拉鲁肽的研发始于1997年，到今年向欧盟和美国申请上市，一共是12年。一种国际新药从药物实验室走到中国市场，只花了12年，已经很不错了。

　　三联生活周刊：作为全球最大的胰岛素制造商之一，诺和诺德是否担心自己会成为自己的头号竞争者？

　　唐迈之：我们一直也在考虑这个问题。不过，利拉鲁肽拥有比胰岛素更多的优点，而且，它要想发挥最大的作用，还是需要依赖胰腺β细胞。所以我们主张，利拉鲁肽应该尽早使用，比如在饮食和运动干预方式失败之后，或是第一种治疗方案——通常是口服降糖药——失败之后立即采用，而不是更晚。至于胰岛素，通常都是在两种药物失败之后才开始使用。

　　而且，不管怎样，我们毕竟是市场上最有效的两类糖尿病药物的拥有者啊。■ 诺和诺德glp-1长效胰岛素之药胰岛素寻访健康药品血糖糖尿病胜利