书签的秘密

（文 / 袁越）

　　DNA双螺旋结构是在1953年被发现的，当时生物学界很是兴奋了一阵子，觉得生命的秘密将很快被破解。可惜事实证明还差得远。

　　人类基因组计划于2003年宣告完成，组成人类基因组的全部30亿个碱基对的顺序被读了出来。当时生物学界很是兴奋了一阵子，觉得既然整本书都读出来了，生命的秘密将很快被破解。可惜事实证明还差得远。

　　如果把生命体看做是一幢大厦，那么基因组就相当于设计图纸。问题在于，这本设计图纸实在太厚了，施工人员到底按照哪一页上的图纸进行施工，取决于那一页上是否有个明显的书签。

　　书签的秘密大约是在1975年左右被发现的。那一年有人发现DNA链上存在很多修饰物，它们的位置和特征在很大程度上决定了该基因是否会被启动，以及启动的速度是快是慢。众多修饰物中最重要的一种就是甲基，也就是一个碳原子连接三个氢原子的小基团，分子式写成CH3。如果一段DNA被加上了甲基修饰物，我们就称这段DNA被“甲基化”了。甲基化的过程很像为一本书加书签，我们可以把施工人员想象成一群懒惰的家伙，只有书签做得好，他们才会翻开那一页，然后根据那一页里登载的施工图，开始建造生命大厦。

　　书签的发现被认为是遗传学研究领域继DNA双螺旋之后的又一重大发现，其意义怎么强调都不过分。简单说，这个发现证明，图纸（DNA顺序）并不是决定生命大厦建筑质量的唯一原因，很多时候，书签（DNA修饰）才是那个决定因素。

　　这个结论其实不难理解。同卵双胞胎的基因组顺序完全相同，但为什么他们仍然是两个不同的人？很大原因就是因为两人基因组的甲基化不同。进一步说，每个人体内所有细胞的DNA顺序都是相同的，为什么它们的命运会如此不同？很重要的一条原因也正是这个甲基化。

　　DNA甲基化与疾病的关系也是耐人寻味的。众所周知，癌细胞之所以发生了癌变，是因为它们的DNA出现了变异。但是大量事实证明，很多种类的癌细胞其DNA顺序并没有发生变化，被改变的只是DNA甲基化的位置。

　　DNA甲基化是可以遗传的。这一点曾经给遗传学研究带来了很多令人震惊的结果。比如，有人发现如果某位妇女的生活条件不好，那么不仅她的孩子会出现异常，她的外孙也会，即使第二代的生活条件已经改善了也于事无补。研究证明，这位祖母的DNA顺序并没有被改变，被改变的只是她的DNA甲基化程度。

　　生物学界把这种遗传方式叫做“表观遗传学”（Epigenetics），也就是说在DNA顺序没变的情况下通过改变DNA修饰物的方式改变遗传性质。表观遗传学违背了传统的遗传定律，使得某些后天获得的习性也可以被遗传下去。

　　今年10月14日出版的《自然》杂志网络版刊登了一篇重要论文，美国索尔科研究所（Salk Institute）的科学家约瑟夫·埃克（Joseph Ecker）博士及其领导的研究小组公布了人类基因组甲基化图谱，这几乎等于把人类设计图纸所有书签的位置都标了出来，其重要性堪比当年的人类基因组图谱，被公认为是人类遗传学领域一项划时代的杰作。

　　埃克博士选择了两种人类细胞进行这项工作：一种是胚胎干细胞，它们是全能细胞，可以分化成所有其他种类的人体细胞；另一种是纤维母细胞（Fibroblast），它们是人体各种结缔组织的前体细胞，可以被看做是所有分化了的体细胞的代表。

　　研究发现，人类胚胎干细胞的甲基化位点大约为6200万个，纤维母细胞的位点总数只有4500万个，相差不少。更重要的是，纤维母细胞这4500万个甲基化位点有99.98%发生在CG部位，也就是一个胞嘧啶（Cytosine）后面紧挨着一个鸟嘌呤（Guanine）。众所周知，组成DNA的4种核苷酸是ATCG，它们相当于生命之书的字母。这项研究等于是说，体细胞中的绝大部分书签均出现在CG这一位置。

　　干细胞的DNA顺序和体细胞完全相同，但它们的DNA序列上多出来大约1700万个甲基化位点，而且其中的24.5%都不是发生在CG位点，而是其他地方。正是这些多出来的书签，使得胚胎干细胞具备分化的潜力。

　　读者也许还记得，这两年生物学界最轰动的一件大事就是找到了人工诱导体细胞返回到胚胎干细胞状态的法门。于是研究人员运用该法门把纤维母细胞重新变回成全能干细胞，然后再研究它们的DNA甲基化，结果发现它们和原汁原味的胚胎干细胞相同！也就是说，那多出来的1700万个甲基化位点正是胚胎干细胞的秘密。

埃克博士认为，这项研究最有前途的应用是在癌症诊断领域。他希望有朝一日所有癌细胞的甲基化位点都被做成图谱，然后科学家就可以通过分析甲基化位点的改变，准确地诊断出谁得了何种癌症。■ 里程碑研究图谱全部甲基化出来遗传学破译一块基因组这是领域人类