人类基因和传染病：有关无关？

（文 / 曹玲）

( 法国科学家巴斯德是近代微生物学的奠基人5月2日，墨西哥城一处地铁站，工作人员正在细致地消毒 )

墨西哥人的疾病图谱

去过墨西哥的人都知道，那里简直就是一个人类展示的大舞台。黑色、白色、浅褐色和深褐色皮肤，黑色、金色、红色、栗色、灰白色头发，黑色、咖啡色、灰色、蓝色眼睛，笔直、扁平、上翘型、鹰钩型鼻子……形形色色、千姿百态，让我们这些亚洲人看得眼花缭乱。

如此复杂的外表后，隐藏着怎样的秘密？5月11日，墨西哥国家基因医学研究所在《美国国家科学院院刊》（PNAS）网络版刊发了一篇论文，宣布他们成功破译了墨西哥民族的基因组图。“墨西哥有1亿人口，其中85%都是混血人种（Mestizo），是当地土著印第安人和西班牙人以及少量非洲人的混血后代。”墨西哥国家基因医学院主任赫拉尔多·希门尼斯·桑切斯（Gerardo Jimenez-Sanchez）对本科记者介绍说，“为了研究墨西哥本民族的基因组组成，我们执行了一个和HapMap类似的项目，在墨西哥人中发现了89个尚未发现的等位基因。”

要想明白希门尼斯所在团体的研究结果，首先要了解什么是HapMap。人类基因组计划从1990年开始实施，逐步解决了人类染色体上的基因数目，以及碱基的精确测序和定位的问题，然而，它呈现给人们的实际上是一本由无数A、T、G、C碱基所构成的“天书”，人们无法直接从这些序列信息中准确获取相关基因信息以及这些序列与疾病的关系。而事实上，除了一些单基因遗传病外，大多数常见病，比如糖尿病、癌症、中风、心脏病、抑郁症、哮喘等，受到诸多基因以及环境因子的共同作用。此外，不同人群以及个体对疾病的易感性也不同。如此种种，简单的基因测序无法解答，那么这些现象的遗传本质是什么？

如果你有机会认真比较两个人的DNA序列，将会发现两个序列几乎一模一样。但是平均每1200个核苷酸中就会有一次差别，比如一个人的序列在这个点上核苷酸为A，另外一个人却为G。这也许是因为其中一个人的序列中增加、删除或替换了一些核苷酸，但是另外一些人的序列中却没有。核苷酸上这样的差异被称作做SNP，全称是“单核苷酸多态性”。人类的肤色、发色和眼睛颜色的不同就是这些差异造成的，头颅形状以及体型也是由此引起的，这些差异对于我们是否容易患上某种疾病也有很大影响。

SNP是人类可遗传的变异中最常见的一种，也是基因组中最为稳定的变异，但实际上，SNP位点并不是独立遗传的，而是在染色体上成组遗传，即一组在DNA上位置比较接近的SNP位点，在一代又一代的遗传中绝少发生重组。这样的每组SNP位点被称为单体型，而HapMap的全称就是“国际人类基因组单体型图计划”（The International HapMap Project）。

这个名称虽然拗口，但是有了这张“图”，研究人员就可以通过SNP排列中已经注明的“标签”，和健康人的SNP进行比较，更快寻找和疾病有关的基因变异。这就像数学表一样，可以轻而易举地从中查出难以计算的数值，比如开方、正弦余弦、正切余切等等。

2002年开始的HapMap计划由美国、日本、英国、加拿大和中国5个国家参加，所用人群样本取自非洲约鲁巴人、亚洲中国人和日本人，以及具有欧洲血统的高加索人。

“墨西哥人和这三种已知的人群都有显著不同。”希门尼斯告诉本刊记者，“HapMap非常重要，人们试图用它对复杂疾病做出解释。但是我们不能用现有的HapMap来研究墨西哥人的糖尿病、癌症，不能解释墨西哥人的药物过敏和耐受。就拿乳腺癌来说，墨西哥人乳腺癌的发病时间比欧洲人早10年，这是什么原因引起的呢？所以我们要建立墨西哥人自己的HapMap，或许能由此找到其中的原因。”

至于墨西哥人特殊的基因多样性会不会影响他们对疾病的抵抗力和易感性，希门尼斯表示这个问题目前还无法回答。而墨西哥人是否更容易感染正在流行的甲型H1N1流感病毒，希门内斯说：“目前没有证据能证明这一点，但是也没有证据能推翻这一点，我们的结果可能会对后续研究提供帮助。”

美国犹他州大学人类遗传学协会邢津川博士告诉本刊记者：“墨西哥人的基因多样性虽然很丰富，但是从全人类的角度来说不算很高，基因多样性最高的人群在非洲，其他大洲的人都是由最初走出非洲的人繁衍而来。”

“从多样性的角度说，较高的基因多样性是人类繁荣和健康的保证。如果基因多样性较低，特别是和免疫相关的基因多样性较低，则会降低免疫系统可识别的致病源的数量，理论上会增加对某些疾病的易感性。举个例子来说，人类的每一个基因都有两份，一份来自父亲，一份来自母亲，如果一份坏了，但是另一份还能用，就不会出现太大问题。如果人类长期只在一个小群体内通婚，往往就会导致整个群体的多样性越来越低，两份基因都坏掉的概率升高，于是这个群体内得遗传病的概率就较高。从这个角度，墨西哥人基因多样性丰富是件好事。”邢津川说。

“目前只是一个开始”

至于人类基因和疾病之间的关系，研究人员了解较多的是基因病，传染病和基因之间似乎没有什么关系。

邢津川告诉本刊记者：“传染病和基因之间的关联较小，但是对基因组的研究可以从其他角度让人类更深入地理解传染病，尤其是人体的免疫机制。比如艾滋病是一种传染病，但是为什么一些遭受HIV病毒感染的人很快就得艾滋病，而另一些感染者却能抵抗艾滋病很多年？研究人员已经发现了HIV和一些基因之间的特殊关系。”

人体内有一种叫做HLA的白细胞抗原，在帮助机体抗感染的过程中起着关键作用。人类的每个基因都有分别来自双亲的两个拷贝，即等位基因。两个等位基因可以是相同的，产生的后代是“纯合的”；也可以是不同的，产生的后代是“杂合的”。HLA基因对通常是杂合的，分为几种类型，每个人携带的都是HLA不同类型的组合，这种多样性确保了无论哪种病原体都不能把整个群体全消灭掉。不过，随着时间的推移，病原体也进化出伪装自己、躲避HLA的能力，携带最常见HLA类型的人比携带高度杂合HLA类型的人，病程进展速度要快得多。这说明HIV已找到对付通常遭遇的HLA类型的诡计，可以更快颠覆这些病人的免疫系统。研究人员对这个结果做出的最保守的解释是，杂合的HLA基因对人有益，因为免疫系统能识别更多种病原体。

除了艾滋病以外，乙肝也是一个典型的例子。今年5月，《自然-遗传学》杂志刊登了日本东京大学医学科学机构分子医学实验室人类基因中心的一篇文章，称慢性乙肝感染风险和HLA的两个基因中11个SNPs有关。

该中心主任中村祐辅在接受本刊记者采访中说：“乙肝有着显著的地域区别，在亚太地区非常流行。乙肝表面抗原阳性在泰国为5%～12%，在北美洲和欧洲只有0.2%～0.5%。虽然一些乙肝病毒携带者能够自然消除病毒，但是每年仍有2%～10%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，还有一些转化成肝癌。临床显示，遗传学和环境因素都可能导致乙肝恶化，流行病学调查表明年龄、性别、长期饮酒、与其他类型肝炎交叉感染等均为影响因素，但是人们长期以来也找到了很多和遗传因素有关的线索，只是以往并没有令人信服的证据。”中村祐辅所在的研究小组指出，HLA中两个SNPs区域的等位基因G会造成慢性感染，而等位基因A则会保护宿主。“以乙肝地域分布的角度来看，等位基因A在亚洲与非洲人群中出现频率较低，相比于欧洲人和中美洲人，中国人中等位基因A的出现比率更低。”这或许是中国乙肝感染率居高不下的因素之一。

中村祐辅告诉本刊记者，传染病虽然不是遗传性的，但是除了病毒感染之外，人体自身的基因也是重要因素之一。寻找和传染病有关的基因重点在于，哪些是易感基因，也就是说某些人群或者个体所具有的特殊基因，使得这群人更容易被感染。此外，还有哪些基因对病毒具有抵抗作用。如果这些机制能被理清，就能找到对抗传染病的新方法。

只不过，这些研究离真正解决问题为时尚早。“就算从遗传学角度证明某种基因会降低感染率，但是想通过基因疗法来治病也是件非常困难的事情。”邢津川说。不过中村祐辅倒很乐观，他认为目前只是一个开始，后面的发现还会有很多。■ 有关科普传染病无关人类基因墨西哥人