防治结核病的三件新式武器

要想战胜结核病，必须拥有可靠高效的武器。人类最后一个专门为结核病开发出来的新药（利福平）诞生于20世纪60年代，至今已超过40年。人类目前仅有的抗结核疫苗发明于1919年，也已经准备庆祝90岁生日了。如果人类只能依靠这样一批老旧的武器抵抗结核帝国的进攻，不输才怪。

2009年3月23至25日，世界卫生组织在巴西里约热内卢召开了第三届控制结核伙伴论坛，超过1000名来自世界各地的结核病防治人员出席了会议。和每年一度的国际艾滋病大会相比，参加此次结核病大会的科学家代表很少，医药公司的代表更是少得可怜，这一点从另一个角度，再一次印证了结核病是“穷病”的事实。

私人企业积极性不高的领域，正是各种民间公益组织活动的舞台。此次会议的一大亮点就是各种非盈利组织的积极参与，甚至可以说它们已经成为国际社会防治结核病的主要力量。在结核病的诊断新工具、新药开发和新疫苗这三大领域，非盈利组织都扮演着至关重要的角色。本刊记者专程前往里约热内卢采访了这三大领域各自的领头羊，了解了各个领域的最新进展。

值得一提的是，这3家非盈利组织都在不同程度上接受了比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助。

诊断新工具

结核病的特殊性决定了诊断技术注定是一块难啃的骨头。

通常情况下，疾病诊断只占一个国家医疗系统总开支的1％～2%。但对结核病来说，这个比例肯定是太低了。因为人类感染结核病菌的比例很高，侵入人体的结核病菌通常又都处于休眠状态，因此光是检测出结核病菌的存在（比如抗体检测）不能说明问题，必须证明结核病菌处于复制活跃期，才能确诊结核病。

以前的办法是用显微镜观察痰液涂片，但结核病菌不容易观察到，做一次痰涂片检查耗时耗力，而且受医护人员个人因素的影响很大。目前依靠这种办法仅能诊断出一半的结核病人，诊断率远不能满足要求。国际社会急需一种像怀孕纸片检测或者血糖仪那样随到随查、准确度又很高的检测方法。

“新式诊断工具研发基金会”（Foundation for Innovative New Diagnostics，简称FIND）就是一家总部设在瑞士日内瓦的非政府组织，旨在整合各种公立和私立研究机构的力量，开发新一代疾病诊断技术。该基金会首席执行官乔治奥·罗西诺（Giorgio Roscigno）向本刊记者介绍，最新的研究数据表明，潜伏期和活跃期的结核杆菌在血清学上有明显不同的特征，也就是说，两种状态的结核杆菌分泌的蛋白质是明显不同的，引起的人体免疫反应也不相同，这一特征有望被用来开发出一种基于血清学检测的新型诊断试剂。但在实现这一目标之前，科学家尚需进一步定量分析世界不同人群的结核菌感染血清学特征，才能找出最适于用来进行诊断的蛋白标记物。

相比之下，基于DNA扩增技术（PCR）的诊断方法已经开发出来了。这种方法可以在两小时内鉴别出普通结核杆菌和耐多药结核杆菌。这套检测系统目前已经完成了在南非进行的临床试验，并获得了世界卫生组织的认可。剩下的工作就是对相关人员的技术培训，力争尽快在全世界范围内加以推广。

新药开发

普通抗生素通常针对的都是新陈代谢旺盛的细菌，但结核杆菌常常处于休眠状态，细胞分裂速度缓慢，新陈代谢速率也很低，这就给针对结核病菌的抗生素研发增加了难度。

另外，既然结核病是“穷病”，抗结核病的药物就必须非常便宜才行，这就给新药研发附加了一个条件：“必须能够用廉价的原材料就能生产出来。”

2000年，在世界卫生组织的帮助下，“全球结核病药物研发联盟”（Global Alliance for TB Drug Development）在南非开普敦成立。这家非盈利机构的运作方式很像是一个不带实验室的生物技术高科技公司，他们不但负责筹集研究经费，更有专人负责协调全球各大研究机构和制药公司，整合资源，共同分担研究成本和开发新药必须承担的各种风险。

该联盟首席执行官马文·斯皮格曼（Melvin Spigelman）对本刊记者介绍说，目前已经有两种新药进入了临床试验阶段，它们分别是拜耳制药公司研制的“DNA促旋酶”类药物Moxifloxacin，以及诺华制药公司研制的能够针对多个药物靶点的PA-824。另有15种新药处于不同的研发阶段。这些药大都可以对处于休眠期的结核杆菌发起攻击，并对目前已经发现的耐多药/广泛耐药结核杆菌都具有杀伤作用。

结核病新药的研发是和结核病菌进行的一次长距离赛跑。为了应付不断出现的耐药突变型，制药公司必须不断研发新药，这就要求新药开发必须形成一个梯队，不断有新药增补上来。为了保持这个梯队建设，“全球结核病药物研发联盟”经常主动与世界各地的研究所和制药公司进行合作，日前他们刚刚和中国科学院微生物研究所签署了一份《结核病国际合作计划书》，共同开发新药。

但是，新药研发需要耗费大量时间和资金，没人能预测出新药何时才能上市。比尔·盖茨在刚刚结束的耐药结核病高负担国家部长级会议上指出，国际社会应当在现有抗结核药的基础上做做文章。有些结核病人每天最多要吃13片抗结核药，非常麻烦。如果能把几种药合并在一起，做成固定剂量复合制剂，就能有效地减少病人的服药数量，取得事半功倍的效果。

新疫苗

结核病原本是有疫苗的，这就是大名鼎鼎的卡介苗（BCG）。可惜的是，卡介苗只能预防一些严重的儿童结核病（比如结核性脑膜炎），预防效果也不高，对预防成年人结核病（比如肺结核）不起作用。

2003年，Aeras全球结核疫苗基金会（Aeras Global TB Vaccine Foundation）在美国成立。这家基金会负责在世界范围内筹集资金，统筹安排抗结核疫苗的研制和临床试验。该基金会首席执行官杰拉德·萨多夫（Jerald Sadoff）对本刊记者表示，基金会相信未来的结核疫苗将会采用“初次免疫+加强免疫”（Prime-Boos）这一策略。具体说，就是新生儿先注射一针卡介苗，诱导初次免疫，成年后再注射一针加强免疫疫苗，使之对其他类型的结核病产生免疫力。

卡介苗是很好的“初次免疫”针剂，但卡介苗倾向于躲藏在细胞内涵体（Endosome）中，这就影响了免疫应答的强度。为了提高卡介苗诱发“初次免疫”的效果，基金会正在组织科研力量，采用基因重组的方法对现有的卡介苗进行改造，让卡介苗在其表面表达一些特殊的受体，促使其从内涵体中释放出来，增强免疫应答的强度。

目前全世界一共有40种疫苗处于研发阶段，其中有9种已经在非洲等地开始了临床试验。该领域的最终目标是要发明出一种可以通过喷雾方式给药的疫苗，这将大大简化疫苗接种程序，方便为穷人接种。

天花的例子证明，疫苗是彻底消灭某种传染病的唯一办法。要想实现世界卫生组织定下的2050年全世界彻底根除结核病（每百万人少于一例）的目标，人类必须尽快找到一种有效的疫苗。■ 新式传染病三件防治武器卡介苗结核杆菌结核病问题疫苗肺结核