万能流感疫苗

传染病可以分成两类：一类是细菌引起的，可以通过抗生素来治疗;另一类是病毒引起的，只能用疫苗来预防。

疫苗最大的敌人是病毒的基因变异，因此流感疫苗每年都要换新的。比利时根特大学（Ghent University）的生物学家瓦尔特·菲尔斯（Walter Fiers）对此很不服气，他是国际分子生物学领域的元老级人物，早在1972年就测出了一种噬菌体表面蛋白基因的顺序，这是人类测出的第一个完整的基因序列。

自1980年开始，菲尔斯教授把兴趣转向流感病毒的表面蛋白（又可以叫做抗原），他认为这是解决问题的关键，因为流感疫苗就是根据病毒表面蛋白的结构而设计的。流感病毒的外表包含两种主要的抗原:一种是血凝素（Hemagglutinin），它的作用是让流感病毒附着在宿主细胞表面，然后钻个空子进入宿主细胞;另一种是神经氨酸酶（Neuraminidase），这是流感病毒向其他细胞扩散的关键因子。

科学家按照这两种抗原的结构不同，把流感病毒分成许多种不同的亚型。比如，1918年西班牙流感的罪魁祸首是H1N1型流感病毒，1957年爆发的亚洲流感则是H2N2型病毒造成的，而1968年香港地区爆发的流感的主犯是H3N2型流感病毒。

这3次流感是20世纪全世界爆发的规模最大的流感。其中西班牙流感造成了至少5000万人死亡，后两次虽然规模较小，但也分别导致了将近100万人死亡。这3次流感都是因为流感病毒基因变异，导致人体免疫系统失去目标而引起的。为了防止未来发生类似的事情，必须首先搞清流感病毒基因变异的模式。

菲尔斯教授测出了1968年香港地区流感病毒的血凝素的基因顺序，并和一种曾经在1965年流行一时的流感病毒做比较，结果表明两者之间只在几个毫不相干的位点有差异。菲尔斯教授因此推测，1968年香港地区流感大爆发正是由于1965年的流感病毒的血凝素基因发生了一点突变，导致抗原变异造成的。

这种由于某几个基因位点发生随机突变而导致的抗原变异叫做抗原漂移（Antigenic Drift）。

菲尔斯教授又研究了1963年在鸭子中爆发的禽流感病毒，结果发现其血凝素基因的顺序和1968年香港地区流感病毒非常相似。也就是说，1968年香港地区流感病毒的原型很可能是人流感病毒和禽流感病毒杂交的结果。这种杂交通常发生在经常接触家禽的人身上，两种来自不同宿主的病毒彼此之间互换基因片段，其结果就会生成一种人体免疫系统从没接触过的全新病毒。

这种由于杂交而导致的抗原变异叫做抗原转移（Antigenic Shift），这是一种比抗原漂移变化幅度更大，因此也就更危险的变异方式。国际医疗界之所以对H5N1型禽流感病毒如此警惕，原因就在这里。

由于菲尔斯教授等人的努力，科学家们终于摸清了流感病毒发生变异的规律。找出规律是为了预测未来，世界卫生组织（WHO）每年都会根据上一年流行的感冒病毒的基因顺序，预测下一年的变异方向，然后根据这种预测，设计出相应的疫苗，交由各大制药厂组织生产。

显然，这种方式具有一定的误差率，而且因为疫苗的生产周期很长，一旦预测不准就来不及补救了。

于是，菲尔斯教授开始着手研制万能疫苗。他在流感病毒表面找到了一种名为M2的蛋白质，这种蛋白质中的一段（M2e）在近100年内几乎没有发生任何变化，看上去很适合作为万能疫苗。但是，天下没有免费的午餐。M2e之所以不发生变异，是因为它在病毒表面的含量极低，很难触发人体的免疫系统对之发生免疫反应。

为了让免疫系统识别M2，菲尔斯教授用基因工程的方法，把M2e基因片段和一种名为HBc的乙肝病毒基因连接在一起。然后他把这种新生成的M2e-HBc基因导入大肠杆菌，指导大肠杆菌生产出大量的M2e-HBc蛋白质。动物实验表明，这种蛋白质很容易激活小鼠的免疫反应，生产出针对M2蛋白质的抗体。

这个办法看似完美，但实际操作起来并不那么简单。因为人道主义的缘故，任何一种应用于人体的疫苗都不可能直接进行临床试验，而只能在易感人群中进行大规模接种，然后对结果进行观察统计。这种试验需要大笔经费，而且往往需要很长的时间。菲尔斯教授早在1999年就在世界著名的《自然》杂志药学分册上发表了相关论文，并和Acambis制药公司签订了合作协议，但是直到去年双方才终于完成了第一期临床试验。结果表明，有90%的受试者体内产生出了针对M2e蛋白质的抗体。

但是，这还不能说明问题。临床试验的结果谁都不敢预测，比如，早在10年前就有一家公司生产出一种基于流感病毒核蛋白（Nucleoprotein）的万能疫苗，结果临床试验表明这种疫苗作用十分有限。

退一步说，即使临床试验证明M2e-HBc疫苗真的有效，人类也不能高枕无忧。传染病专家、英国东伦敦大学教授龙·卡特勒（Ron Cutler）警告说，这种疫苗一旦大面积推广，有可能促使流感病毒的M2基因开始变异。如果真是这样的话，那么这种万能疫苗也得经常更新，其效果就跟传统疫苗区别不大了。

看来，为了对付一个小小的流感病毒，人类还有很长的路要走。■（文 / 袁越） 流感疫苗