基因治疗的曙光

（文 / 袁越）

很多人都知道发动机的工作原理，但不是谁都能造汽车。同样，人类对基因的了解已经十分深入了，但是基因疗法却一直进展不大，因为这必须对基因的所有特性都一清二楚才行，只要有一个细节没有搞清，基因疗法就可能失败。

基因是活的，必须依靠人体自身的机能把治病基因“翻译”成相应的蛋白质才能起作用，因此人体细胞必须能够识别这个外来基因，才能把它正确地翻译出来。要达到这个目的，首先必须把治病基因做一番修饰，换上人独有的标签，这个问题现在已经基本解决了。

第二步就是让基因完整地进入细胞，并在那里安家。科学的说法就是，必须让外来基因整合进人体自己的基因组中去。要想做到这一点可不简单，绝不是把基因注射进人体就行了。好在大自然提供了一个有效的运载工具——病毒。众所周知，病毒的一个独门绝活就是能够把自己伪装成“友军”，通过某种特殊的酶把自己安插进宿主的染色体当中。科学家巧妙地把病毒改造成一辆运输车（科学的说法叫做“载体”），保留运输的部分，去掉致病的部分，换成外来的治病基因。然后让病人感染这个新病毒，治病基因就能顺利地被运送进去啦。

这个办法早在20多年前就已经有了，但是科学家一直没能想出一个好办法让这个病毒载体定点整合进人体的基因组中去。于是，病毒载体经常会安插进不该去的地方，打乱了正常的基因顺序。比如2002年在法国进行的一项旨在治疗先天性免疫功能缺损症的基因疗法被紧急叫停，因为发现有两个病人得了白血病。科学家研究了其中一个病人，发现病毒载体恰好整合进了白细胞内的一个癌症基因附近，并激活了它。

不过，这并不是基因疗法最大的障碍。目前获得成功的基因疗法大都集中在遗传病方面，因为遗传病大都是单个基因突变造成的，科学家很清楚地知道病因在哪里。相比之下，癌症的成因十分复杂，科学家至今没能完全彻底地搞清癌症的所有细节，只是了解了其中几个因素而已。比如科学家曾经发现过好几个抗癌基因，在体外能够抑止肿瘤的生长。可当科学家把这些基因导入人体后，却发现疗效很差。其实这些抗癌基因更多地停留在理论阶段，科学家手里没有成功的例子可以借鉴。

斯蒂文·罗森博格（Steven Rosen-berg）的研究经历就是一个很好的例子。他是美国国立癌症研究所（NCI）的科学家，研究过20多年的基因疗法。早在上世纪90年代时他就开始进行临床试验了，当时采用的就是病毒载体，导入的基因正是一种抗癌基因，可却一直没有结果。后来，他决定从大自然寻找灵感。

罗森博格的主攻方向是黑色素瘤，这是一种恶性皮肤癌，除非发现得早，及时手术，否则病人几乎必死。可是，大约有一半的病人天生具有一种专门杀死黑色素瘤的T细胞，只是因为某种先天性制约，使得这种细胞数量不足。罗森博格从这些人的血液中提取出这种T细胞，在体外繁殖到一定数量，再输回病人体内，结果有一半的病人病情有了明显好转。2002年他把这个成果发表在《科学》杂志上，并暗示这将是基因疗法的前奏。

果然，有了成功的先例，罗森博格决定在T细胞身上试验一下基因疗法。研究表明，黑色素瘤表面有一些特殊的标记性蛋白质，比如MART－1，而那种T细胞之所以能够杀死肿瘤，正是因为它们能够产生出专门针对MART－1的蛋白质（又叫受体）。于是，罗森博格克隆了这种T细胞受体的基因，把它装进病毒载体，再输送进没有这类受体的病人体内。他一共试验了17名黑色素瘤晚期病人，常规化疗已然失效，注定只能再活半年。可是，经过基因疗法之后，其中的两名病人症状完全消失了，而且经过18个月的观察，完全没有任何复发的迹象。化验表明，这两名病人体内的抗癌T细胞占了T细胞总数的50%以上，显示这个疗法获得了成功。

《科学》杂志首先在8月31日的网络版上发表了这个试验结果，引来了国外媒体的广泛关注。美国国立癌症研究所称这项试验是“有史以来第一个获得成功的抗癌基因疗法”，因为这次针对的是晚期（已经扩散）的癌症病人，而不是单一肿瘤。癌症之所以能杀人，主要原因就在于扩散，因此这个疗法一旦成功，就将拯救那些其他疗法对付不了的恶性癌症病人，功德无量。

不过参加这项试验的另外15名病人都没有成功，显示出这项试验仍然有很多需要改进的地方。可不管怎样，人类毕竟有了第一次成功的经验，癌症的基因疗法第一次看见了曙光。■ 曙光黑色素瘤科学科普基因疗法癌症基因治疗