​干细胞的基因疗法

（文 / 袁越）

基因治疗和干细胞是生物医学领域最热门的两个关键词。前者喊了20年了，至今仍然没有决定性的突破。后者热门的原因想必大家都知道了。两者之所以受到如此重视，因为它们都是“治本”的办法。前者对付的是生命之本——基因，后者对付的是细胞之本——干细胞。只要两者之中任何一项技术获得突破，很多不治之症就会迎刃而解。

那么，把两者结合起来岂不是更好？今年1月份的《自然》杂志生物技术分册刊登了美国著名的斯龙－凯特林学院（Sloan-Kettering Institute）生物学家迈克尔·萨德兰撰写的一篇研究报告，揭开了“干细胞基因疗法”的序幕。

要想明白这个实验的来龙去脉，必须先了解生物学的另一个热门词汇——镰刀型贫血症。这个病本身并不是多么可怕，但这是人类第一个从分子水平上搞清楚了的单基因遗传病。世界上任何一本遗传学教材里都会提到这个病，简单地说，此病的患者会产生一种有缺陷的血红蛋白，使得病人的红细胞在显微镜下看上去不是圆饼形，而是瘪了进去，像是一把弯弯的镰刀。这种有病的血红细胞能够让血液变得黏稠，并阻塞毛细血管，后果当然是不堪设想。

这种有病的血红蛋白来自一个单一的基因变异，如果患者只带有一份拷贝（另一份是好的），那么此人对疟疾的抵抗力就会大大优于携带两份好基因的“正常人”。于是，在疟疾泛滥的热带地区，“杂合体”（体内一份好基因一份坏基因的人）就有优势了，这就是为什么这种“坏基因”没有被自然选择淘汰掉的原因。

此病目前无法根治，唯一的办法就是输入健康的造血干细胞。显然，异体排斥是这种疗法的死穴。另外，对付这样的先天性遗传病，普通的干细胞疗法也无能为力。换句话说，即使黄禹锡教授真的能够克隆出患者的干细胞，它仍然是有遗传缺陷的，没有用。

唯一的办法就是基因治疗，也就是说，必须修复患者的DNA。可这说起来容易，做起来却很难。细胞里的DNA平时都卷成了复杂的染色体，哪能让医生随便拆开来修补？不过，直接修补DNA不行也没关系，还有一种变通的办法，那就是从体外补充进好的DNA，以代替有病的基因。怎么补充呢？用改良后的病毒。病毒最擅长的就是入侵别的细胞，释放自己的遗传物质。现在科学家手里已经有了很多种经过改造的病毒，这些病毒失去了致病性，变成了所谓的“基因载体”。科学家可以任意插入新基因，然后把改造过的“基因载体”导入细胞中，再命令它释放出新的DNA，帮科学家做事。这种由病毒改造的“基因载体”是基因疗法的基石，也是分子生物学研究中使用相当广泛的一种实验工具。

对于镰刀型贫血症，还有一个问题需要解决。科学家不仅要导入新基因，还必须抑止有病的基因，不让它们发挥作用。事实上，很多遗传病都必须双管齐下才有效。关闭一个基因有很多种办法，目前最热门的办法就是用“小干涉RNA”（siRNA）。这个名字听上去有点拗口，但却非常准确。“小”，是说它体积小，一般只含有20～25个碱基对。“干涉”，是说它的主要功能就是干涉其他基因的表达。干涉的机理解释起来相当复杂，简单地说就是利用了RNA之间的互补性。假如siRNA和某个信使RNA（蛋白质生产过程中必需的一种RNA）有一段顺序互补，那么siRNA就会牢牢地结合上去，这个被“绑架”了的信使RNA也就失去活性了。这个办法可不是科学家想出来的，而是生物体本来就有的一种调节基因表达的方式。这个发现是大约10年前由美国科学家做出的，极有可能在不远的将来获得诺贝尔奖。

作为一个工具，siRNA非常好用，因为它设计起来相当简单，只要知道被干涉的那段基因的顺序就可以了。对于镰刀型贫血症来说，那个坏基因的顺序早就知道了，科学家只要针对这个坏的基因位点设计出一款siRNA，把它安装到“基因载体”里去，就可以抑止患者生产坏的血红蛋白了，简单吧？当然了，实际操作起来还会遇到这样那样的问题，这里就不多说了。

虽然这项实验还处于初级阶段，距离实际应用还有很大的距离。但是一项实验用到了三个目前最热门的新技术，想不红都难。这篇论文的第一作者希尔达·萨马克古鲁乐观地对记者说:“虽然目前我们用这项技术治疗的是镰刀型贫血症，但其实这项新技术可以广泛地用于修正干细胞或者癌症细胞的遗传缺陷。”真到了那一天，任何疾病只要知道其分子机制，都是可以治愈的。

新年的第一个月就听到如此振奋人心的好消息，真让人心情愉快。■