​生理学或医学奖：抗击疟疾

屠呦呦获2015年诺贝尔生理学或医学奖，成为第12位获该奖的女性

四次诺奖

今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位科学家，他们发现的化学药物能够杀死对人类有很大威胁的寄生虫，这些化学物质并不是实验室合成的，一种是由自然界的细菌制造的，一种是从中国传统药用植物青蒿中提取的。

威廉·坎贝尔（William C. Campbell）目前是美国德鲁大学的退休研究人员，大村智目前是日本北里大学退休教授，二者分享了生理学或医学奖的一半奖金。他们发现一种名为阿维菌素（Avermectin）的新药，其衍生物从根本上降低了盘尾丝虫病（俗称河盲症）和淋巴丝虫病（象皮病）的发病率，同时在治疗一系列其他寄生虫病时也有效果。中国科学家屠呦呦发现的青蒿素则能显著减低疟疾患者的死亡率，她成为第12位获得诺贝尔生理学或医学奖的女性。

与疟疾有关的研究获得诺奖已经不是第一次了。最早，人们认为疟疾是沼泽湿地散发出的瘴气所致，还有人认为是细菌引起的。1884年，法国医生夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran）发现，疟疾的病原体是一种寄生虫而非细菌，他发表了论文《发热疟疾的治疗》，首次报道了疟原虫的存在，由此获得1907年诺贝尔奖。

1887年，证实疟疾是由蚊子传播的英国人罗纳德·罗斯（Ronald Ross），获得1902年第二届诺贝尔生理学或医学奖。罗斯出生在尼泊尔，曾在印度当过军医，发现疟疾流行的地区蚊子出奇的多，他出版了一本医学著作《疟疾预防》，很快被翻译成各国文字。传播途径的发现，真正开启了人类预防疟疾的时代。

2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者美国科学家威廉·坎贝尔

为了从源头上消灭疟疾，人类一直关注如何消灭蚊子。上世纪30年代，瑞士人赫尔曼·穆勒（Paul Hermann Miller）发现了DDT具有强大的消灭昆虫的效果，由此获得1948年的诺贝尔奖。后来DDT破坏环境的恶果开始显现，被大多数国家禁止使用。

青蒿素的发现在人类抗击疟疾的道路上又增加了一个诺奖荣耀。疟疾是一种热带病，在所有热带病中，受疟疾威胁的人数与发病人数最多，居世界卫生组织重点研究的六大热带病的首位。热带病是一种疾病的总称，主要是在贫困地区尤其是热带地区炎热潮湿气候环境下流行的传染病，大多是由蚊子、家蝇等昆虫以及蜗牛传播的寄生虫病，有些疾病的传播源是遭污染的水和虫卵孳生的土壤，目前90%的病例发生在极端贫困地区。

2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者日本科学家大村智

此次获得诺奖的两种药物针对的都是热带病，因为发病最严重的地区一般都是贫穷落后国家，研发相关药物和治疗方法无法获得丰厚的利润，针对这些疾病的药物往往被称为良心药。

因为有了药物和各种防控措施，自2000年以来，世界各地的疟疾死亡人数已经下降了一半，下降速度最快的是撒哈拉以南的非洲地区，全球90%的死亡病例发生在那里。疟疾每年杀死45万人，大部分是非洲儿童。世界卫生组织估计，疟疾防控措施在2001～2013年减少了390万非洲儿童死亡。

乐观人士估计，未来15年，疟疾病例和死亡人数可能会下降90%。2014年11月，在东亚峰会上的国家元首们做出了承诺，到2030年时要在亚太地区消除疟疾。为抗疟研究和防控工作提供了重要资金来源的比尔·盖茨基金会认为，尽管存在缺乏有效疫苗、之前的努力屡次失败以及耐药性等问题，但2040年可以根除疟疾。

2015年1月22日，盖茨基金会发布了盖茨夫妇2015年度公开信《我们对未来的大赌注》，其中写道：“虽然很可能到2030年，人类还无法彻底消灭疟疾，但我们会获得消灭疟疾所需的一切手段。这些手段包括防止患者受到叮咬后将疟疾传给蚊子的疫苗、将疟原虫从人体中彻底清除的单剂量药物，以及能够立刻判断人是否感染疟疾的诊断测试。如今，这些技术的雏形正处于开发阶段。15年后，我们将做好充分的准备，让疟疾像天花和脊髓灰质炎一样，从地球上消失。”

青蒿素

疟疾这种疾病非常复杂，与社会、经济和生态因素紧密联系在一起。根除疟疾，不仅需要金钱，还需要想象力、毅力和政治意愿。青蒿素的诞生也并非偶然，是国家全力攻关的结果。

1964年，越南战争爆发，当时越南常年恶性疟疾流行，越南和美国两军都因疟疾严重减员。越南领导人向中国求援，希望中国帮助他们解决这一难题，我国领导人答应了这一请求。1967年5月23日，代号为“523”的疟疾防治药物研究项目正式展开，当时最主要的任务就是在较短时间内重点研究解决抗药性疟疾的防治药物、抗药性疟疾的长效预防药以及驱蚊剂三个问题。

与此同时，为了寻找抗疟药物，美军进行了世上最大规模的药物筛选，一共筛选了25万种。华盛顿沃尔特里德陆军研究所上世纪70年代发现了甲氟喹，编号142490号，卤泛群编号171669号，成为重要的抗疟药物。

1969年，中医研究院中药研究所实习研究员屠呦呦等加入“523”任务，1971年下半年，她首次提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗疟作用达95%到100%。1972年3月，屠呦呦在南京“523”任务会议上报告这一结果，之后，云南、山东、上海等地的研究组纷纷针对青蒿素开展研究，也成功提炼出抗疟有效单体，例如山东研究组提炼出“黄花蒿素”，云南省药物研究所提炼出“黄蒿素”，之后被统一命名为“青蒿素”。

目前，大多数国家治疗恶性疟原虫引起的疟疾，一线药物是以青蒿素为基础的联合疗法，将因疟疾而死亡的儿童人数降低了96%。

青蒿素的发现，挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命，屠呦呦获得诺奖后被世人所熟知，此前她只在学术界有一些名声。2011年，因为获得有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克奖，她才第一次正式进入公众视野。然而，在发现青蒿素后的40年时间里，屠呦呦能否称为代表性的关键人物，一直以来都存在争议。

2009年，屠呦呦编著的《青蒿及青蒿素类药物》出版，同样参加“523”项目并在改造青蒿素分子结构中做出关键贡献的中科院上海药物所研究员李英曾撰文称：“这本书是为了宣扬中国中医研究院中药研究所和屠呦呦的功劳而写的，并不是为了全面介绍中国的青蒿素类药物而写的。许多部分歪曲历史、无视当今现实，严重误导读者，影响极坏。应当给予揭露和澄清。”

北京大学教授饶毅和其当年从事青蒿素科学史研究的学生黎润红等人，证实了在最初的研究过程中，北京中医研究院用自己提取的结晶进行临床试验，结果不够理想并发现了毒副作用，而云南省药物研究所的罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学李国桥等人的试验明确了其对恶性疟尤其脑型疟有效。而现在使用广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素衍生物则是由中科院上海药物所李英等以及广西桂林制药厂刘旭等在1976年后多年研究的成果。饶毅在文章中称：“屠呦呦的工作有前人的基础，她的研究小组其他成员有重要贡献。也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。”“屠呦呦没有写过余亚纲和顾国明，确实不是很好，但有些文章隐含了这个意思，‘因为中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果，所以，对其进行了复筛’。不过没有说‘曾出现’是余亚纲和顾国明做的，且他们将结果告诉了中药所当时的所长和屠呦呦本人。”

但饶毅仍然认为屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用，他在《中药研究的科学丰碑》一文中写道：“根据我们对青蒿素发现历史的分析，虽然有很多争论，但无异议的是：1.屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键；2.具体分离纯化青蒿素的钟裕容，是屠呦呦研究小组的成员；3.其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得纯化分子也晚于钟裕容。”“从已有史料中，我们基本接受：中医研究院首先是余亚纲和顾国明发现青蒿的抗疟作用，其后屠呦呦在他们基础上，确定其作用，并因为用乙醚得到更高疗效。屠呦呦的这一工作及其小组的钟裕容提取青蒿素，两项加起来使屠呦呦的贡献突出。”

而另一位科学家鲁白则认为这种争议毫无意义，他告诉本刊记者：“我不想介入争议的讨论，任何一个伟大的发现都会经历一个基本的三部曲，包括诺贝尔奖也一样，第一个阶段很多人会说‘It's not true’（这是不可能对的），5到10年后，这一工作被反复证明是对的，很多人又会说‘It's true，but it is not important’（这是没错，但这不重要），再过5年10年，这一工作已经被证明非常重要，又会说‘It's true and important，but it was not you’（没错，这是很重要，但不是你发现的）。屠呦呦获得了拉斯克奖和诺贝尔奖，她对于青蒿素的贡献已经被国际科学界承认。”

2011年获得拉斯克奖后，面对疑问，屠呦呦曾对媒体表示：“青蒿素的事乱了，大家都要说是自己弄的，实际上这可能吗？科学就应该讲究实事求是，所以呢我就不想再谈这些问题了，你要是信任我，就相信我的那本书（《青蒿及青蒿素类药物》），那里面已经说得很清楚了，我这本书实事求是，是根据事实写的。”

屠呦呦获得诺贝尔奖后，本刊记者联系当年参与“523”项目的青蒿素研究者余亚纲和钟裕容，但采访要求均没有得到回应，知情者称：“当年屠呦呦在研究组里跟其他人的关系不太好，很多人也不想再提及往事。”此前，钟裕容接受媒体采访时称，自己在当年的研究中起的是“螺丝钉”的作用，对名利皆不看重，过去的事情也已经淡忘。

抗药性

即便人类针对疟疾的斗争成果又一次获得诺奖，但是斗争远没有结束，有特效的青蒿素也面临着失效的危险，很多地区的疟原虫已经对青蒿素产生了耐药性。2005年，科学家在柬埔寨西部首次确定了疟疾对青蒿素出现抗药性，之后老挝、缅甸、泰国和越南也发现了青蒿素抵抗性疟原虫。抗药性不一定会导致青蒿素治疗的完全失败，但它减缓了青蒿素清除患者血液中恶性疟原虫的速度。

获得诺奖之后，屠呦呦在接受采访时表示，未来她的研究工作重点会放在青蒿素的耐药性方面。“针对现在一些使用青蒿素的不合理做法，我在努力。总之，青蒿素这个药物来之不易，而且其疗效也不止于抗疟，大家要团结起来多做工作。我在这个药物上做了一辈子，非常希望它能物尽其用。”

寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫，大多数死亡病例是由恶性疟原虫导致的，2013年撒哈拉以南的非洲死于疟疾的人数大约有52.8万人。

疟原虫的耐药性是一大难题，耐药菌株的传播速度往往很快。上世纪20年代初一些国家用DDT消除疟疾，后来疟原虫对其产生了抗药性；还有一种诞生于上世纪五六十年代的抗疟疾药物氯喹，疟原虫也对其产生了抗药性。

正是因为DDT超强的灭蚊能力，上世纪50年代，世界卫生组织表示要在全球范围内彻底消灭疟疾，取得彻底的胜利，不留一个死角。这场运动以失败告终。一位历史学家说：“这项运动只成就了疟疾学。它将这样一门用来理解和掌握一个复杂的自然系统（由蚊子、疟疾寄生虫和人类组成的一个系统），精微而又重要的科学变成了一场喷枪的战争。”那个时候，似乎喷洒DDT就可以战胜一切。

疟疾暂时被消灭的地方，人们会失去免疫力，所以一次复发会导致疾病爆发，影响到每一个人。到目前为止，大多数被感染的人通过联合药物进行治疗，但是一些菌株已经证明几乎耐受所有的抗疟药物。

在非洲，蚊子正在迅速发展出对数种杀虫剂的抗性。用除虫菊酯类杀虫剂处理的蚊帐低廉、有效，大多数国家都免费发放，三分之二的房屋杀虫剂也是这种成分。目前，非洲到处都有对除虫菊酯类杀虫剂产生抗性的蚊子。

目前，大约三分之二的疟疾国家已经出现抵抗两种或者更多杀虫剂的疟原虫。疟疾的顽固性意味着要用更多的钱来消灭它。多年以来，大部分抗击疟疾的预算来自军队，尤其是在热带地区作战的西方军队。近年来，慈善机构和政府贡献显著增长，2013年27亿美元的防控经费中，有82%来自这两者。

其中最大的一个来源是全球基金会。全球基金会是一个政府与民间合作创办的国际机构，总部设在瑞士日内瓦，致力于抗击艾滋病、结核病和疟疾。2002～2013年，全球基金会花了80亿美元对抗疟疾。

盖茨基金会估算，根除疟疾花费可能会达到每年60亿美元。基金会提出，从现在到2040年，根除疟疾的总成本将在900亿～1200亿美元。虽然花费巨大，但回报更大，总的经济收益将会超过2兆美元。

到了那一天，才是人类可以歇一口气的时候。 药品生理学疟疾屠呦呦医学奖诺贝尔奖抗击呦呦青蒿素疟原虫热带病