化学奖：基因的自我修复

最近几十年来，诺贝尔化学奖经常“跨界”，授予看上去像是物理学或生物学领域的研究成果，以致有人调侃化学奖是“理综”奖。今年的化学奖再次表现出这一传统，表彰了三位在DNA修复机制研究中做出开创性贡献的分子生物学家。他们是瑞典的托马斯·林达尔（Tomas R. Lindahl）、美国的保罗·莫德里奇（Paul L. Modrich）及拥有土耳其和美国双重国籍的阿齐兹·桑贾尔（Aziz Sancar），三人各分得三分之一的奖金。

是化学失去了自己的研究对象了吗？当然不是。从科学史的角度来看，自然科学理论本身一直在深入和统合。一方面，化学不断被物理学“挖墙脚”，很多化学现象都得到了物理学层面的解释；另一方面，化学也在不断挖生物学的墙角，把看似神秘的生命现象“还原”成化学现象。分子生物学就是从化学分子的层次理解生命活动的学科，虽然习惯上归入生命科学范畴，但论其本质却是化学。把化学奖颁给分子生物学领域的成果，其实是十分恰当的。

DNA是什么

要理解获得本届化学奖的DNA修复机制，首先要知道DNA是什么。

DNA（脱氧核糖核酸）是一种生物大分子，是绝大多数生物（少数病毒除外）的遗传信息的载体。1953年，美国学者沃森（James D.Watson）和英国学者克里克（Francis H.C.Crick）共同提出DNA分子的双螺旋模型，随后又创立了遗传信息传递的“中心法则”：对绝大多数生物来说，DNA是遗传信息中心，它一方面可以复制自身，把遗传信息从上一代生物传给下一代生物，或是从生物体的上一代细胞传给下一代细胞，另一方面又可以把遗传信息传达给RNA（核糖核酸），再由RNA翻译成各种蛋白质，由蛋白质来完成多数具体的生命活动——包括协助DNA进行复制。打个比方来说，DNA像是一份指导如何建造机器的档案，蛋白质则是根据这份档案的指导制造出来的多种多样的机器，其中也包括专门用于给DNA这份档案誊抄复件的机器。

绝大多数生物的DNA分子由两条链缠绕在一起，仿佛一条扭转的绳梯。两条链各自都由许多名为核苷酸的结构单元聚合而成，每个核苷酸单元都有一个叫作“碱基”的结构，它们两两配对，构成绳梯的梯级。DNA中的碱基有4种，可以分别用字母G、C、A、T表示。正常情况下，G总是和C配对，A总是和T配对。这些碱基就是书写遗传信息的“字母”，犹如计算机用0和1就可以组成各种指令。

在复制的时候，DNA分子的两条链局部解开，各自作为模板，通过碱基的互补配对规则指导新链的合成，因此每一个新DNA分子都保留了来自原DNA分子的一条母链，另有一条新合成的子链。在这个过程中有很多种蛋白质帮忙，比如能够把核苷酸一个个地添加到DNA链上的多种DNA聚合酶、能够把DNA链上的缺口补起来的DNA连接酶等。

在转录成RNA的时候，DNA分子的两条链也在局部解开，其中一条作为模板，通过碱基的互补配对规则指导RNA合成。携带着遗传信息的“信使RNA”分子再以自身为模板指导蛋白质的合成，每三个碱基可以翻译成一个氨基酸，这些氨基酸就拼成蛋白质。

显然，DNA分子必须随时保证其上记录的遗传信息不发生变化，这样无论是在复制的时候还是转录成RNA的时候都可以遵循同一套指令，不会出现混乱无序的状态。也就是说，这份指导机器制造的档案必须妥善保存，无论是复制还是研读都要保证文本内容的一致性，否则就造不出能够正常工作的机器。

然而，生物体本身实在不是一个安全的档案室。室内室外的多种因素都会损毁DNA这份档案，导致文本窜乱。比如DNA在复制的时候就经常出错，有时碱基会错误配对，有时碱基甚至会丢失。外界的很多有害因素如紫外线、电离辐射、化学诱变剂等也都会破坏DNA分子中的正常遗传信息。一旦DNA分子被破坏，生命的正常活动就不能进行，轻则细胞凋亡、组织坏死，重则机体衰老、肿瘤发作。

在这种情况下，DNA修复就成为维护遗传信息、保证生命活动正常运转的必要手段。在一整套DNA修复机制的保护下，纵然DNA分子常常被细胞内外的有害因素破坏，但在绝大多数情况下很快就能变得完好如初。DNA分子的复制更是保证了惊人的忠实性，就像美国肿瘤学家罗伯特·温伯格（Robert A.Weinberg）所言：“每10亿亿次细胞分裂中只有一次致命的恶性事故，这个比例实在不坏。”

如何修复DNA

最早发现DNA修复机制的人，就是这次获奖的三位科学家中的林达尔。林达尔出身于一个学者家族，他的伯父埃里克·林达尔（Erik Lindahl）是著名经济学家，瑞典学派的主要代表人之一，他的兄弟和侄子也都是生物学家。20世纪60年代末，年轻的林达尔还在美国做博士后，这时他已经意识到DNA分子其实非常脆弱。按照他后来的估计，即使没有来自细胞之外的有害因素，单是细胞内部的干扰就足以使人体内每天发生大约1万次的碱基变异。他相信生物体一定有修复这些DNA损伤的办法。

按着这个思路，回到瑞典卡罗林斯卡研究院工作的林达尔在1974年率先发现了一种新蛋白质，可以把丢掉了一部分结构的碱基C从DNA分子上剪掉。当然，这只是这个DNA修复过程的第一步，它仅仅是把一级梯级割掉了一半，在这里开了个洞而已。林达尔再接再厉，又发现另几种蛋白质（包括前面提到的DNA聚合酶）也参与了这个修复过程，通过几个复杂而连贯的步骤补上正确的碱基C，让梯级恢复完整，才算让DNA分子恢复了原样。林达尔由此揭示了这种名叫“碱基切除修复”的DNA修复机制的全过程。利用这种机制，无论碱基是丢掉一部分结构，还是被平白无故加上多余的结构，都可以修复回原来的样子。

继林达尔之后，桑贾尔也发现了DNA修复的另一种机制——核苷酸切除修复机制。和单一的碱基变异不影响DNA分子结构不同，紫外线等外界有害因素可以导致更大规模的碱基变异，造成DNA分子结构出现畸形。比如在紫外线的照射之下，DNA最常出现的变异，就是两个相邻的碱基T彼此“握住手”，形成二聚体，结果造成二聚体所在的DNA链向外鼓起。

好在细胞内有蛋白质专门监视DNA分子结构，一旦发现异常，就冲上去把包括畸形部位在内的一长段DNA链（由数个核苷酸单元组成）都切掉。随后，DNA聚合酶再在缺口处重新补上正常的DNA链，恢复原貌。除了紫外线外，香烟烟雾等某些化学诱变剂也可以造成这种影响到DNA分子结构的碱基变异，同样可以通过核苷酸切除修复机制修复。

桑贾尔出生于土耳其的一个平民家庭，他的父母都是文盲，但是很重视孩子的教育。桑贾尔因此得以考入伊斯坦布尔大学，获得医学博士学位，又赴美深造。他是土耳其第一位诺贝尔科学奖获得者，也是继作家帕慕克之后土耳其的第二位诺贝尔奖获得者。

无论是林达尔发现的碱基切除修复，还是桑贾尔发现的核苷酸切除修复，都是DNA分子受到细胞内外的有害因素破坏时的修复机制。DNA分子在复制时出现的碱基错误配对则由第三种机制来修复，这就是莫德里奇发现的错配修复机制。如果说DNA复制相当于誊抄档案的复份，那么错配修复就相当于边抄边检查抄错的地方，及时把它改正。

然而，实现错配修复的前提是要识别新DNA分子中的哪条链是母链，哪条链是子链，然后用母链来修改错误的子链，而不是用错误的子链把母链也改错。莫德里奇发现，细菌用了一个很妙的机制解决两条链的识别问题。原来，在DNA复制的时候，母链的碱基A上会有意添加一种叫作甲基的结构作为标记。一旦出现碱基错配，前来纠正的蛋白质会寻找甲基化的碱基A，把含有这种碱基的链作为母链，这样就可以保证被修改的一定是子链。

莫德里奇与桑贾尔同年出生，他的父亲是新墨西哥州的一位生物教师。在莫德里奇上高中的前一年，沃森和克里克因为提出DNA双螺旋模型获得了诺贝尔生理学或医学奖，分子生物学正处在突飞猛进的时期，父亲因而建议他不要只对大自然痴迷，应该关注一下DNA。莫德里奇听从了父亲的话，后来便把DNA研究当成了一生的事业。

除了上述的两种切除修复和错配修复外，目前已经发现的DNA修复机制还有好几种。比如有时候蛋白质可以直接把受损害的碱基恢复成原来的样子，而不需要切掉它再换上新碱基。桑贾尔就发现，细菌的DNA在受到紫外线损害后，除了可以通过核苷酸切除修复机制修复外，还可以在可见光的诱导下由一种叫“光复活酶”的蛋白质直接重塑原形。林达尔也发现，如果碱基G被添加了额外的甲基结构，很多时候不需要麻烦的碱基切除修复机制，只需要一种甲基转移酶直接把这个甲基拿走就可以了。甚至在DNA遭到严重破坏之后，生物体还能启动一种叫“SOS反应”的过程，对DNA进行紧急修补，维持细胞的存活（当然，这种紧急修补的精确度就不那么高了，修复后的DNA中不可避免要存在大量变异）。

尽管如此，碱基切除修复、核苷酸切除修复和错配修复仍然是最重要的三种DNA修复机制，也早已是分子生物学教科书中的必学内容。正是这三种机制把国籍和出身各不相同的三位科学家联系在一起，让他们在同一年获得了化学界的最高奖赏。

分子生物学研究不怕问“有什么用”

很多科学家不喜欢公众问“你的研究有什么用”的问题，他们会回答科研的目的是为了增进人类的知识，即使这些知识没有用处，知道它们本身就是一件美好的事情。然而，分子生物学家却不怕公众问这样的问题，因为很多分子生物学的基础研究都有很强的实用性，几乎马上就可以指导医疗实践。DNA修复机制的发现也不例外。

DNA修复涉及一系列蛋白质，如果其中任何一种不能正常合成，都可能导致DNA无法正常修复。这样的病人身体里的DNA损伤会以比常人快得多的速度积累，患某种肿瘤的概率也就比一般人大得多。

在先天性DNA修复缺陷中，最有名的是着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）。病人的核苷酸切除修复机制不能正常运作，因此无法修复由紫外线造成的DNA损伤，哪怕是最轻微的阳光，都可以让皮肤起疱、发干并长出大量雀斑。病人100%会患皮肤癌，多在20岁之前离世。现在已经知道这种病有多种亚型，分别对应不同的缺陷基因。理论上讲，如果在产前能够检测这些基因是否存在缺陷，就可以避免生出有缺陷的新生儿。

当然，考虑到着色性干皮病的发病率只有二十五万分之一，目前对这种病进行产前基因检查的需求可能并不迫切。相比之下更值得注意的是由先天性错配修复基因缺陷引起的遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），这是遗传性结直肠癌中最常见的类型，在所有结直肠癌中占到2%～5%。复旦大学的研究表明，在东亚人群中这种基因缺陷较为常见，因此一定还有很多携带者未被发现。如果能通过基因检查确定为缺陷基因携带者，就可以早做预防，避免或推迟结直肠癌的发生。

事实上，即使是一般人，也可能因为体内某些细胞的DNA修复机制出现后天的缺陷，而患上肿瘤。当这些修复机制不能正常运作之后，肿瘤细胞的DNA就更容易出现突变，肿瘤的恶性化程度也越高。然而与此同时，肿瘤细胞的繁殖也更依赖于还能正常运作的修复机制。如果这些修复机制也被破坏，DNA将更容易受到损伤，这样反而可以加快肿瘤细胞的死亡。

基于这一原理，科学家们从DNA修复相关蛋白质入手，筛选可以抑制其活性的肿瘤化疗药物，已经有了初步成绩。欧洲生物制药公司阿斯利康就推出了一种叫奥拉帕尼（Olaparib）的新药，可以抑制一种叫“聚ADP核糖聚合酶”的DNA修复蛋白质的活性，从而达到治疗肿瘤的效果。美国食品药品管理局（FDA）已经在2014年批准这种药上市，允许用它来治疗一种特殊类型的晚期卵巢癌。

目前，学界对于DNA修复机制还有很多不清楚的地方。很多研究是在细菌身上展开的，细菌和人类在DNA修复机制上虽然有很多共性，也有很多不同之处，比如人类的蛋白质在错配修复机制中如何识别DNA母链和子链，机理就和细菌很不一样，现在还在研究之中。可以预料，随着科学家对人类DNA修复机制的理解不断加深，未来应该会有更多以此为突破点的抗肿瘤药物上市。只是不知中国科学家和制药企业是否能参与到这场研发竞赛中来，并取得一点成绩。 生物技术核苷酸DNAdna分子科学自我修复分子生物学蛋白质合成dna复制诺贝尔奖基因结构基因合成化学dna修复遗传信息