​消失的记忆

在北京大兴泰富春老年公寓的一位老人在儿子的陪伴下散步

很多人都会受到记忆问题的困扰。荷兰马斯特里赫特大学的研究人员曾对4000多人进行了调查，发现65岁以上的受访者中有一半人说自己健忘。这一结果可能并不让人惊讶，但研究人员还发现，25～35岁的被访者中也有1/3的人报告自己有记忆问题。老年人喜欢把记忆问题归咎为衰老，年轻人将其归咎于压力。

并非所有记忆都会随着年龄的增加而衰退。有关个人经历的某些记忆就不会褪色，情绪记忆也不会。对于一些思维敏捷的老人来说，他们脑内似乎还存在着一种补偿机制，也就是说，他们的大脑能够调用年轻时不太实用的一些区域以维持正常的功能。

要想记性好，有什么好办法呢？浇一圈橄榄油，吞下鱼油胶囊，还是服用银杏制品？这些都无法阻挡阿尔茨海默病的脚步，在出现症状前很多年，也许是10年20年甚至更久，它就已经开始在你的大脑里生根、发芽，像藤蔓一样悄无声息地遍布大脑。

“我们所说的阿尔茨海默病是一种疾病，病人的大脑有一系列生物学基础。首先脑部会产生一些异常的蛋白，引起神经网络的改变，再导致脑结构的改变，最终引起个人的认知功能、行为障碍，这和正常的衰老是不同的。”协和医院神经科张振馨教授说，“老年痴呆症的一般症状包括记忆、注意力和方向感紊乱，人格变化，语言障碍以及肢体动作障碍。”

我们的大脑从侧面看就像一只拳击手套，标注额叶、颞叶、顶叶和枕叶等陌生名词之后，看起来又像是一张陌生的城市旅游图，需要一位认真的导游带着你一探究竟。

颞叶在大脑的深部，掌控听觉、视觉、情绪以及短期记忆，颞叶的深处有个长得像海马尾部、卷曲并呈现出齿状背脊的小结构叫作海马，正是这个看起来不起眼的结构对记忆的形成起到重要作用。阿尔茨海默病最早损毁的部位就是海马，使老人的记忆力出现问题。当疾病侵蚀了海马末端的杏仁核，老人会失去控制情绪的能力，不时感到恐惧、愤怒，出现莫名的哭泣、尖叫等情绪爆发。

疾病进而会影响顶叶和额叶。额叶皮层位于眉毛后方的脑部，是大脑的检索系统，对记忆、组织、抽象思维很重要。我们之所以能够做计划，讲礼貌，集中注意力，都要靠这个脑区。被疾病侵蚀之后，老人无法复制他的记忆，甚至无法搜索过去。

顶叶位于脑的顶部，掌控着感觉和空间感知。位于后脑勺的枕叶也是个重要区域，人的视觉就是在那里加工的。

我们不仅靠记忆来记住过去，还要靠它走路、说话、辨识气味、制定计划、爱、学习、思考，甚至做梦。我们靠记忆来认识世界，认识自己，判断自己在这个世界中的位置。

两种假说

为了弄清阿尔茨海默病的成因，科学家提出了很多假说。

一些人主张乙酰胆碱假说，认为疾病是由一种叫作乙酰胆碱的神经递质合成减少引起的。还有人认为单纯疱疹起到了重要作用，也有人正在研究空气污染是否会引发疾病。之前研究过的内容，比如补牙用的银、流感疫苗、阿巴斯甜、铝制炊具……都曾被列入怀疑名单中，又被一一排除。

现有的老年痴呆症药物是通过增强神经递质而起作用的。大脑内的神经突触两端通过叫作神经递质的化学物质进行通信，神经递质有很多种，比如血清素，也就是像左洛复和百忧解这样的抗抑郁药物所增强的化学物质就是一种神经递质，抗老年痴呆药物所增强的乙酰胆碱也是神经递质，对记忆的形成有很大作用。

后来，越来越多的证据使得β-淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白假说占据了主导地位。

1910年，德国病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在一位死去的女病人脑部组织中发现，她的小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物充满了四周，尤其是大脑皮层部分。后来，研究人员确定大脑中的老年斑块和神经元纤维缠结是阿尔茨海默病的重要病理特征。

之后，研究人员知道大脑里的斑块是聚集的蛋白质片段，被称为β-淀粉样蛋白。它们在神经细胞外聚集，破坏神经元之间的通信系统，阻止它们传播信息。这些通信故障解释了为什么老年痴呆患者有进行性的记忆丧失、行为混乱，完成日常任务时感到困难。

相反的是，Tau蛋白在神经细胞内肆虐，缠结在一起阻塞神经元，破坏了神经细胞之间电信号的传导，最终导致神经细胞衰竭、死亡。缠结的Tau蛋白沉积物同样也摧毁了周围的神经细胞，使得周边的大脑结构逐渐衰退。一个神经元可以有数十个、成百上千个突触链接，让大脑成为宇宙中最复杂的结构。这个如此复杂的神经网络被Tau蛋白纠缠打乱，引发一系列连锁反应，损伤大脑的记忆和认知环路，加速认知退化。

显微镜下看起来，斑块就像一团团口香糖，而神经纤维缠结就像一缕缕的发丝，二者在阿尔茨海默病患者的大脑中聚合缠绕在一起。

事实上，淀粉样蛋白和Tau蛋白都是天然存在的蛋白。人体制造淀粉样蛋白，然后在正常的衰退和再生的过程中消除它们。在一些情况下，淀粉样蛋白可能会提供某些保护功能，最新的研究表明，它们能够作为分子卫士让人体的免疫反应沉默，还能清除受伤后炎症反应中的异常细胞。但是随着阿尔茨海默病的发展，因为尚未知道的原因，淀粉样蛋白异常分裂，形成β-淀粉样蛋白的结构，这种蛋白对大脑中的神经元有毒性作用。

而Tau蛋白是组成神经元骨架至关重要的一种物质，就像大梁一样。在某些时候，Tau蛋白也会误入歧途，神经元失去它们的支撑结构，导致细胞坍塌和死亡。有研究人员认为，Tau蛋白纠缠可能是记忆丧失的罪魁祸首，因为它们直接和认知缺陷有关。研究人员发现，有些人即便存在β-淀粉样蛋白，却依然功能正常，但是他们一旦有了Tau蛋白纠缠，老年痴呆症就会显现。

既然β-淀粉样蛋白和Tau蛋白是造成阿尔茨海默病的罪魁祸首，那把它们消除不就能治疗疾病了吗？

研究表明，在阿尔茨海默病患者出现症状之前25年，大脑内就已经出现β-淀粉样蛋白沉积和相关病理损害了。“如果你中枪了，还想恢复到原来的样子是不可能的，你所做的只能是提前躲开子弹。如果你已经出现认知症状，大脑是不可能复原的。所以，我们希望能从源头解决问题，开发出在出现症状前就可以消除β-淀粉样蛋白的药物。现在争论的地方是把时间提前到哪个点最合适，我认为在没有沉积之前就进行预防会更有效。”日本卫材制药株式会社的研究人员小仓博雄说，上世纪80年代，他参与了治疗阿尔茨海默病的药物多奈哌齐（安理申）的研发。

但是，问题在于β-淀粉样蛋白沉积之前，研究人员怎么能知道哪些人在将来会有沉积呢？这样的工作目前只针对有家族史的患者，在他们的大脑出现损伤之前预防疾病的发生，这样的患者只占阿尔茨海默病患者总人数的5%。研究人员需要找到能够早期发现阿尔茨海默病患者的诊断方法，以尽早进行干预。

窥视大脑

以往，只有当患者去世，我们才能通过实体解剖看到蛋白斑块和神经纤维缠结。医生需要将患者的头颅打开，对大脑切片、染色，然后在显微镜下观察。这个挑战可以和查看汽车残骸，并试图解释事故的原因差不多。

科学家想知道大脑里究竟发生了什么。传统的核磁共振成像（MRI）和正电子发射计算机断层成像（PET）技术是行不通的，它们能提供小到1毫米的大脑快照，告诉我们脑的活动，但是无法捕捉到大脑斑块和缠结的形成。大脑斑块和纠缠只有100微米左右，即1/10毫米，大约是胡须直径的两倍。在过去几年，新出现的可视化工具加上新的示踪化合物，可以照亮非常小的脑部组织，给了科学家了解大脑内部工作的机会。

2012年，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了Amyvid注射剂，这是一种可以附着于淀粉样蛋白的放射性染料，在对患者的大脑进行PET扫描时可以高亮度显示。除了Amyvid之外，类似的放射性示踪剂也已经投入运作。使用这些化合物再加上新的成像技术，比如多光子共聚焦显微镜，科研人员能够探索神经元的微小世界，更精确地观察脑细胞的反应。这种显微镜能够探测小到1微米，即千分之一毫米那么大的物质，淀粉样斑块大约有10微米大。

新的技术让你可以看到神经元之间的联系，并且观看斑块形成的实时图像。

除这种检测之外，脑脊液也能检测到β-淀粉样蛋白和Tau蛋白，但是脑脊液要腰椎穿刺才能取出，很多人很难接受这一点。

总有一天，研究人员能找出最合适的尽早发现疾病的方法，将其扼杀在萌芽状态。这是医学界的老话：早预测，早发现，早干预。 消失老年痴呆失忆tau蛋白记忆