埃博拉新药背后

( 8 月 24 日,塞拉利昂凯内马市的两名志愿者在清理完埃博拉患者尸体后相互消毒 )

小公司诞生的“强心剂”

肯特布兰特利告诉医生，他觉得自己就要死了。在8月2日由美国政府派专机从利比里亚接回国前，他在利比里亚埃博拉综合个案管理中心工作。在那里，他戴着绿色的塑胶护目镜，穿着厚重的医师袍和围裙，戴三层手套，用头巾裹起他红棕色的头发。但这些装备没能确保他的安全。

在亚特兰大埃默里大学医院里，布兰特利和同样在利比里亚被感染的护士南希怀特波尔一道等候命运的判决。他们下决心签署协议，作为“小白鼠”试用一种新药。这种名为ZMapp的单克隆抗体药物此前仅在8只猴子身上进行过非常有限的试验。ZMapp需低温保存，使用前要经过8～10个小时的自然解冻。医院原本打算在南希身上先试用这种药，但布兰特利突然病情恶化，出现了呼吸困难。结果，奇迹出现了，使用ZMapp一小时后，布兰特利的症状明显缓解，呼吸平稳，躯干部皮疹消退。第二天他甚至能够自己淋浴了。

8月29日，《自然》杂志网站刊登了ZMapp试验的新成果。研究人员使21只试验猴子感染。大多数猴子发病，显现严重症状，包括红疹、出血和肝功能衰竭。研究人员在18只猴子被感染3～5天后给它们使用ZMapp，结果显示，它们都被治愈。另外3只没有接受药物治疗的猴子则在8天内死亡。相对先前埃博拉的药物试验，这次用药时间最晚。

8月21日，世界卫生组织已经认可使用ZMapp治疗埃博拉。医学界对这种新药物既欣喜又谨慎。在使用ZMapp的有限的几个病人中，已有2人死亡。新的试验成果并不意味着它对人类也有相同疗效。人类感染埃博拉病毒后，最长21天后才显现症状，而且感染方式与实验室中猴子的感染方式不同。医疗人员也不清楚，那些接受ZMapp治疗后痊愈的患者是因为药物疗效还是自身抵抗力。这次埃博拉病疫情中，大约45%的被感染者自行康复。但无论如何，ZMapp依然给了处于瘟疫恐慌中的人们一剂有力的强心剂。

( 2001 年 12 月 5 日,美国科学家在实验室里打开带有炭疽病毒的信。此信是寄给参议院多数党领袖莱希的 )

在这次举世瞩目的治疗之前，ZMapp的创造者马普（Mapp）生物制药公司默默无闻。在加州圣迭戈科技园区的一栋二层楼房里，马普生物制药公司没有前台，只占据了一楼的小小一间。从里间实验室到外面大门之间只隔了一个摆满杂物的小房间。事实上，公司也只有9名成员。

2003年，生物学家拉里捷特林创立了这家公司。捷特林博士和合伙人威利博士此前都在约翰霍普金斯大学做研究。1998年，他们发表了一篇论文，提出大豆基因工程能够产生一种针对生殖器疱疹的抗体。那时，人们认为基因工程能够让作物生产人类蛋白，用于制药，但这股研究潮流后来退却了——人们担心它会对食品安全造成影响。但在马普制药公司，这一思路依然延续下来。

( 8 月 14 日,德国 Icon Genetics 公司从一种名为本氏烟的植物叶子上提取蛋白用于生产抗埃博拉药物 ZMapp )

ZMapp单克隆抗体的生产者是实验室里生长的烟草。传统的抗体制作流程是用埃博拉病毒上的一种蛋白感染小鼠，而后修饰小鼠的抗体使其更接近人类的抗体。而现在，人们将编码修饰后的抗体的基因导入烟草的叶片中，叶片会产生预期的单克隆“植物抗体”蛋白。只需要一周，就可以大量收获叶片，并提取和纯化蛋白。这比传统手段要便宜得多。

ZMapp的研究不是一个正规的临床试验，而是美国联邦食品与药品监督管理局、美国国立卫生院、马普生物制药有限公司以及美国军方负责大规模杀伤性武器的分支机构防务威胁缓解委员会联合决定的一个“非常规试验”。参加该试验的还有加拿大公共卫生局投资的一家加拿大公司。这一复杂背景解释了马普生物制药公司和其创始人拉里捷特林的极端低调：事实上，该公司成立11年来，只有一个资金来源，即美国政府。

( 8 月 13 日,利比里亚外长恩加富安亲往美国带回埃博拉病毒试验性药物 ZMapp )

马普生物制药公司的成果和美国在埃博拉治疗研究上的成果并不是偶然。今年3月，美国国立卫生院（NIH）获得5年的2800万美元的赠款，从15个机构挑选合作研究人员建立了一个攻克埃博拉的项目。当时，国立卫生院新闻发言人说：“潜在的治疗抗体已被确认，研究人员正急于寻找出哪些组合是最有效的以及为什么有效。”

在过去几年里，美国15个机构都在进行埃博拉病毒研究，并有相当多数的研究已经有了眉目。比如得克萨斯加尔维斯顿国家实验室就得到了美国国立卫生研究院2800万美元的资助，根据其首席研究员托马斯盖斯波特的消息，至少有一个潜在的埃博拉病毒疫苗已经在健康志愿者身上测试。

今年早些时候，《自然》杂志发布了美国制药公司BioCryst的研究成果。他们研制的一种叫BCX4430的广谱性药物，用来治疗包括埃博拉在内的多种病毒。研究人员在6只猴子感染病毒后的1小时或24小时后为其肌肉注射BCX4430，最后全部存活。在2013年底，美国国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所分两期拨给BioCryst总额为750万美元的款项，5年总拨款可能达到2200万美元，以使BCX4430进入一期临床试验。BioCryst制药公司也是一家只有41人的小型公司，而其对BCX4430的研究得到了美国陆军传染病医学研究所的全力支持，其实验正是在该研究所的生物安全四级实验室中完成的。

21世纪的曼哈顿计划

埃博拉病毒在1976年即被发现。在“冷战”期间，美国和苏联曾相互指责对方使用埃博拉研制生物武器。但美国对于埃博拉的广泛研究和这一轮研究成果的获得始于2004年。当时，美国研究人员正着手在人群中进行第一次埃博拉病毒疫苗试验。该协会疫苗部主任加利纳布尔说：“最近在刚果共和国的埃博拉病毒爆发流行向我们提出强烈警示，应该尽快研制出针对这种危险感染的疫苗。几年前，我们没有想到我们的疫苗会在如此短的时间内进入人体试验，但是这种病毒的再现使快速反应变得十分重要。”

美国对埃博拉病毒疫苗研制的紧迫感并非来自疫情，而出于对埃博拉可能被用于恐怖主义袭击的恐惧。国立过敏和感染性疾病学会2004年时的主席安东尼法西说：“理想的埃博拉病毒疫苗是一种医学武器，用于挫败用埃博拉病毒作为生物恐怖主义手段的阴谋。”

2001年发生的“911”恐怖袭击深刻改变了美国的国家安全观。与美国在全球范围内的调兵遣将相比，另一场暗战并不多为外界关注，却对美国的生物医学研究和公共卫生产生了巨大影响。

2001年9月18日，“911”袭击事件后一星期，盖着新泽西州特伦顿邮戳的五封信件被分别送到美国广播公司新闻、哥伦比亚广播公司新闻、全国广播公司新闻和纽约邮报以及《国家寻问者》报。这些信件中均含有炭疽菌。为美国《太阳报》工作的罗伯特史蒂文斯成为这次生物恐怖袭击的第一名受害者。三周后另外两封含炭疽杆菌的信寄给了参议院多数党领袖帕特里克莱希和参议院司法委员会主席汤姆达施勒。第二批信比第一批更危险。它们含有约1克高纯度的几乎完全由炭疽孢子组成的干燥粉末。用纽约州立大学分子生物学家巴巴拉罗森堡的说法，这些粉末是“武器化”的或“武器级”的。

这次炭疽袭击最终导致5人死亡，17人被感染。这一伤亡数字与“911”相比算不了什么，但它对白宫的震动毫不逊于“911”。

2001年10月18日，距离罗伯特史蒂文斯死亡不到两周，小布什总统正在上海会见中国和俄罗斯首脑。他接到副总统切尼的视频电话。切尼告诉他，生物探测器在白宫发现了病毒的痕迹。“我们可能都暴露了”，“这也算是为国牺牲的一种方式”。国家安全顾问赖斯说。

尽管最后的检测结果显示，白宫的监测系统出现了故障，切尼依然得到通知，他可能已经感染天花、炭疽，或者其他什么生物武器。接下来，白宫的高级官员和情报官员们在掩体里被隔离。布什后来回忆他当时的心情：“我会在半夜里惊醒，为我听到的一切忧心忡忡。”这次袭击暴露了漏洞：美国科学家对炭疽病毒的认识有限，国内也没有足够的药物、疫苗、治疗方法来应对。决策者无法得到相关的科学建议。后来担任美国首任国土安全部部长的汤姆里奇曾在白宫中大喊：“我需要科学家！”

情报机构得到的信息加剧了病毒研究的紧迫感。2001年，基地组织在阿富汗建立了两个实验室，并获得了几种病毒的有关科学文献、实验设备。它们的最初目标是生产炭疽芽孢杆菌。这项生物武器计划被命名为“酸奶”，由当时的二号人物扎瓦西里等人负责。扎瓦西里本人坚信，生物武器具有和原子弹一样的杀伤力，而且防卫起来十分困难。1999年，扎瓦西里亲自招募了巴基斯坦微生物学家阿卜杜尔劳夫，在坎大哈附近建立实验室。劳夫曾在巴基斯坦科学与工业理事会工作，这个理事会有一个微生物和生物技术研究中心。劳夫本人曾经去欧洲寻求获得炭疽芽孢杆菌，但没有成功。2002到2003年，和基地有联系的一些恐怖组织还曾在英国、法国、西班牙试图用蓖麻毒素实施袭击。

澳大利亚悉尼大学学者、《美国生物防御：生物武器威胁如何重塑国家安全》一书的作者弗兰克史密斯告诉本刊：“生物防御至少有三个部分组成，医学对策、生物遏制体系和身体保护。医学对策在其中具有特别重要的地位，对疫苗和治疗药物的研发是其关键。”

2001到2002年，美国政府先后通过了《爱国者法》和《生物恐怖主义防备法》，这两个法案都提出加速生物恐怖主义的医学研究。根据美国疾病控制中心的划分，埃博拉和炭疽、肉毒菌、天花等病毒一道被列为“A类生物恐怖主义用剂”。位于马里兰州迪特里克堡的美军生物战小组指挥官艾林埃德加说，研制这些病毒相应的疫苗和治疗方法“是美国生物防御的首要任务”。

布什政府在2002到2003年花费了90亿美元用于生产储备炭疽疫苗和药物。大量私人制药公司参与了生产。但制药业明白，绝大多数生物恐怖主义监控名单上的疾病无利可图，除非真的有相关恐怖袭击发生。为此2004年美国国会通过了《生物盾牌计划法案》，目标是通过国家资助推动研究、开发针对可能用于生物恐怖的烈性病原体的新一代疫苗、药物和治疗等医学应对措施。从2001到2010年间，美国政府在非军事生物防御上花费了619亿美元。参议院比尔福里斯特把它称作“21世纪的曼哈顿计划”。事实上，当年曼哈顿计划的花费只相当于今天的200亿美元。

高致病性病原微生物研究必须在生物安全三级实验室内进行，而包括埃博拉在内的“A类生物恐怖主义用剂”只能在防护水平最高的生物安全四级实验室内进行研究。2000年，全美有3个民用机构拥有生物安全三级实验室，美国只有3个生物安全四级实验室。到2004年，三级实验室的数量已经达到400个，1.5万名科研人员在为之工作。2010年，这个数字超过了1400个。今天，美国已经拥有15个生物安全四级实验室。

尽管实验室建设遍地开花，但在最初几年里，实际效果并不明显。在制药行业里，一种新药品或疫苗的开发平均需要10亿美元的投入。布什政府起初对大型制药企业有所期待。但直到2004年中期，没有一家大型制药公司开始相关研发。“生物恐怖主义袭击是小概率事件。绝大多数时候，人们不会自己跑去注射炭疽疫苗。政府是这些药品的唯一顾客。”史密斯说，“对于大公司来说，这类药物的研发利益稀薄。生物防御的市场就留给了那些小公司们。”

2004年11月，美国政府与一家名叫VaxGen的加利福尼亚小公司签订了第一份合同：如果该公司能够研发一种新的炭疽疫苗，政府将花费8.77亿美元购买7500万份药剂。在合同签署前，VaxGen提交了一份有1000个条目组成的研究计划。美国卫生与公众服务部告诉该公司，如果他们不能够严格按照这份计划研发，那么就会被认定合同违约。该公司的首席执行官兰斯高登后来抱怨：“这是不可能的，在人类历史上，没人能预见未来5年时间里这上百号人将怎么完成这项工作。”疫苗研制是极为复杂的过程，需要在实验室里不断调校。两个月后，VaxGen就无法按照原来的计划书行事了。

2006年夏天，极力推动生物防御建设的参议员理查德布尔认为这一科研体系出现了体制性问题。“我们不能单单扮演成果获取者的角色，我们需要成为一个合作者。”7月，布尔提出建立一个新机构“生物医学高级研究和发展管理局”，管理局的任务是协助企业进行临床试验，帮助他们抵御新药研制的风险。

正是在这样的背景下，像马普生物制药和BioCryst这样的小型制药企业得以获得大量的研究经费，并使用官方的生物安全四级实验室进行最尖端的研究，在抗击埃博拉的战斗中大显身手。

实验室安全吗？

得克萨斯大学的加尔维斯顿国家实验室是全美15个生物安全四级实验室之一。它的研究对象就包括埃博拉病毒。这一实验室处于得州政府的全天候监控下，实验室的走廊里有超过100个闭路照相机。为了测试其安全性，实验室和联邦调查局合作，进行了模拟入侵者的演习，

一个典型的四级实验室由更衣区、过滤区、缓冲区、消毒区、核心区组成。在实验室的四周装有高效空气过滤器。到达实验室的核心区，总共有10道门，最里面的7道门是互锁的，如果一道门没有关好，另一道门肯定打不开，这样可以避免空气流通。更衣区依次为外更衣室、淋浴室和内更衣室。工作人员离开主实验室时首先经过化学淋浴消毒正压防护服表面。核心区里配有生物安全柜、超低温冰箱、离心机、电热细胞培养柜、显微镜和实验台、小型动物实验室等。生物安全柜顶上有一个直径0.5米左右的粗管子，直接通到房顶，它是负压状态的，一些主要的操作都需要在生物安全柜中进行。

四级实验室的尖端生物安全设计恰好证明了其危险性。当人们正在庆幸埃博拉病毒治疗研究取得新进展时，美国的卫生管理部门和学界却在重新审视这些高级实验室的存在必要。

7月份，美国疾病预防与控制中心主任托马斯弗里登说：“我们希望将研究危险病原的实验室数量降至所需的最低水平，能进入这些实验室的人数也应尽可能减少，还要减少处理的危险病原体数量。”约300名美国医学、生物和卫生政策专家联合以“剑桥工作组”的身份发表共识声明：“即使是最安全的实验室也是可能出错的，这突显出对生物安全进行全面重新评估的迫切需要。此类事故正在加速发生：在全美国学术机构和政府实验室中，监管类病原体的事故已经达到平均每周两起。”

6月份，美国疾病控制和预防中心设在亚特兰大的一间高级别生物安全实验室发生了重大事故。该实验室在对活炭疽菌进行灭活时没有遵循正确的程序。他们将可能带有活炭疽菌的样本转移到三个低级别实验室，而后者并不具备处理活炭疽的设施。这导致86人感染。

后续调查显示了更多问题：实验室用于消毒玻璃瓶和塑料袋等容器的消毒剂已经过期；管制生物样本利用封口塑料袋运送，这种塑料袋不符合安全规定；炭疽杆菌被存储在实验室走廊一个未上锁的冰箱中，钥匙就挂在锁上，而走廊也不受限制，人员可随意从这里经过；有一些炭疽杆菌容器找不到了，迫使调查人员追查它们的下落。

在2007年的国会听证会上，密歇根州议员巴尔特斯图帕克问：“如此多的实验室在做这类研究，这是否实际上反而增加了传播灾难性的疾病的可能？”得克萨斯议员迈克尔博吉斯回应说：“我们不知道它们在哪儿，我们手头有什么，我们到底在干什么。”2009年，美国审计署就指出，高级实验室的扩张规模已经完全超出了所有监控和规章的管理能力范畴。美国疾病预防与控制中心科学家2012年的报告显示，2004年发生了16起管制病原实验室病菌丢失或泄露的事件。2008和2010年则分别为128起和269起。

华盛顿军控及核不扩散研究中心研究员林恩克洛兹指出：“我们调查了数百家进行生物武器防御研究的实验室，其中有219家疾病预防控制中心注册的实验室专门用于研究炭疽病毒。这大大超过了我们的估计。研究分子的科学家原本可以通过大肠杆菌有效而安全地进行研究，但2001年以后，他们必须改变研究方法，通过研究危险的生物武器级病菌实现同样的研究目的，因为这样可能更好地获得资金支持。随着实验室数量的扩张，涉及研究的人员数量也在几何式增加。在过去10年里，与生物防御相关的实验室工作人员的数量增加20倍，这极大地提高了内部人员盗取信息和病菌的可能性。”

美国罗格斯大学沃克斯曼微生物研究所的教授理查德艾布莱特认为，现在实验室的安全措施根本不足以防止组织性盗窃：“如果基地组织希望用生物武器来袭击美国，他们最便捷的方法就是派人渗透到与生物防御相关的项目中来获取知识和材料。”在他看来，目前对科研人员的背景审查并不可靠。这并非没有前车之鉴：2010年，美国司法部对2001年炭疽袭击盖棺定论。在经过1万次证人问讯，排除了1000多名嫌疑人后，陆军科学家布鲁斯埃文斯是唯一真凶。在炭疽案发生前，他经常在晚间和周末独自留在实验室。埃文斯工作的美军生物安全四级实验室正是今天BioCryst公司研制埃博拉药物的地方。司法部报告认为，艾文斯严重的心理健康问题导致他犯下罪行。事实上，联邦调查局很早就认为，嫌疑人是参与过美国政府生化防御研究项目的科学家。它对300多名科学家进行了调查取证，并将范围缩小到全美仅有的50多名科学家身上，他们都掌握了利用炭疽孢子制造尖端武器的技术。

“剑桥工作组”在公开信里还提出了另一种担忧：“由人类新创造的、可能引发大流行病的病原体所带来的危险性造成了前所未有的严重忧虑……在实验中创造可能引发大流行病的病原体应当受到限制。”

《细胞宿主与微生物》期刊2014年6月11日发表了美国威斯康星大学病毒学教授河冈义裕及其研究团队的实验成果。他们在实验中制造出了一种新病毒，该病毒与造成1918年流感大流行的病毒十分相似。河冈义裕表示，他的研究是为了了解病毒在人群间传播所需的关键突变。2011年河冈义裕的研究小组和荷兰伊拉兹马斯医学中心的一个研究小组曾对H5N1禽流感病毒进行几处基因改造，生产出一种新的禽流感病毒亚株。这种新的病毒亚株能在雪貂中传播，因此也有可能在人类之间迅速传播。这种创造更具杀伤力的新病毒的研究是否会造成灾难性的后果？公开发表的研究成果是否会被用于作恶？这两起实验都在科学界引发了巨大争论。 生物技术背后博拉疫苗事件问题疫苗新药埃博拉病毒生物安全实验室生物安全