重口味研究：粪菌移植

( 荷兰内科医生麦克斯·纽德珀 )

2012年，万分沮丧的张先生从北京来到南京，找到南京医科大学第二附属医院消化医学中心副主任张发明医生，把希望寄托在他身上。

2006年，27岁的张先生得了溃疡性结肠炎，他的生活一度停滞，最严重的时候每天有脓血便20～30次，在北京看了很多中西医，最长一次住了两个多月院。病情时好时坏，只有激素类药物强的松有效，但副作用明显，整个人都浮肿了，激素一停病情又很快复发。这个身高1.81米的小伙子体重一度跌到90斤。有一天他在一个肠炎病友交流的QQ群中，看到有人发消息说南医大二附院的新疗法对他的病有效，还上了南京当地的报纸。

这是他头一次听说“粪菌移植”这种疗法，他在半信半疑中查阅了英文，又在YouTube上看到相关视频，初步判断这个疗法应该比较科学。2012年底，他找到张医生，用弟弟的粪便做了第一次粪菌移植。他在麻药的作用下睡着了，已经制备好的菌液通过管道沿胃镜钳道注入到他的小肠，顺利完成了操作过程。“四五天后就明显见效，四肢皮肤瘙痒和严重的皮疹也很快减轻直至消失，虽然随后一直要服用抗炎药物美沙拉嗪，但生活逐渐恢复正常。”

18个月过去了，今年6月，因病情轻度复发他又找张发明医生做了一次治疗。张发明告诉他，以后即便不复发，也可以每隔一年做一次移植用以巩固疗效。

2012年，张发明刚刚开始在临床上试用粪菌移植疗法，张先生成了第一批幸运儿。在不经意间，他赶上了一种国际新疗法的头班车。

( 南京医科大学第二附属医院消化医学中心副主任张发明 )

“粪菌移植就是把健康人大便中的细菌移植给患者。”张发明说。一个正常成人体内的肠道菌群数量可达1000种以上，如此庞大的细菌群体驻扎在肠道内，构成了一个极为复杂的集体，称作肠道菌群。对于人体来说，维持肠道菌群处于正常的平衡之中，是保证机体健康的重要一环。“正常肠道内的菌群种类或是数量被打破时，人就会生病。我们从健康人粪便中提取微生物，让其在患者的肠道内定居，重建患者体内的不良环境，从而恢复健康，这就是粪菌移植。”张发明介绍，如果问题单纯是菌群失调引起的，多数人只需要一次移植就够了，少数人要两三次。

“目前关于这种疗法的命名没有统一，粪便移植、粪菌移植的叫法都不太贴切。因为粪便已经过体外处理，所以移植的不再是粪便；粪便内不仅含有细菌，还有大量病毒、真菌以及它们的代谢产物等等，所以不能说移植的只是细菌。它的英文名叫作‘Fecal Microbiota Transplantation’（FMT），更适合称作‘粪微生态移植’。”解放军总医院消化病中心主任杨云生教授说。他是中华消化学会主任委员、肠道微生态组组长，打算今年下半年组织微生态组的专家来确定一个正式名称。

( 王慧泉博士在分离粪菌液 )

新疗法兴起

事情发生在2006年。据美国《科学》杂志报道，麦克斯·纽德珀（Max Nieuwdorp）在担任荷兰阿姆斯特丹学术医学中心（AMC）内科医生之后不久，遇到了一个棘手的病例：一名81岁的女性因尿路感染引起的并发症而入院治疗。她有严重的褥疮，且高烧不退、无法进食。在抗生素已经消灭了病人的结肠微生物种群后，一种名为艰难梭菌的机会性致病菌入侵了她的身体，引起了严重腹泻和肠道炎症。

艰难梭菌是一种臭名昭著的病原体，1977年被发现与滥用抗生素导致的腹泻和伪膜性肠炎有关，仅在美国一年就能杀死1.4万人。很多人都和这位老太太一样，在大量使用抗生素后诱发了感染，有些病人会反复发作。

治疗中，这名女性患者按照标准疗法使用了几个疗程的万古霉素，随后细菌产生了抗药性。纽德珀不甘眼睁睁地看着病人生命的流逝，他检索医学期刊数据库寻找任何可以挽救病人生命的方法，当找到1958年美国科罗拉多大学丹佛分校内科医生本·艾森曼（Ben Eiseman）发表的论文时，他知道自己该如何做了。

治疗方案很简单：他们对该病人进行结肠冲洗，希望借此能清除艰难梭菌，并用来自捐赠者的健康菌群替代。他们将她儿子的排泄物和盐水混合，通过插在鼻子上的一个细塑料管，将混合物直接注入病人的十二指肠。

3天后病人就出院了。纽德珀决定在接下来的几个月治疗另外6名艰难梭菌患者。由于这种不寻常的治疗会令人尴尬，他们都会等到同事们午饭休息时才开展工作。其中4名病人立刻痊愈，另外两名患者在重新接受了另外一名“捐赠者”提供的大便之后也很快恢复了。很明显，这些移植到患者体内的细菌重建了肠道正常的微生物环境，从而使患者得以康复。

纽德珀最开始没有对这种技术给予太多的关注，当他治好了那7名患者之后，就到美国加州大学圣地亚哥分校做博士后去了，研究方向是血管与肠道内壁上的糖分子。2008年，他回到阿姆斯特丹，这时才把注意力重新放到肠道微生物与机体代谢之间的关系上。他将之前粪菌移植的治疗结果进行了总结，写成论文于2008年发表在荷兰的一家医学杂志上。

由于耐药性问题日渐突出，艰难梭菌感染复发的病例也多了起来。2010年，《纽约时报》刊登了一篇由美国明尼苏达大学医学中心消化科医生亚历山大·克鲁特斯（Alexander Khoruts）撰写的文章，介绍了粪菌移植成功治愈多名艰难梭菌严重感染病例的成果，文章影响很大，人们对这种疗法的兴趣日益增加。纽德珀意识到，应该让社区医生也了解并接受这种技术，为此他打算首先进行随机对照临床试验，证明这种疗法确实行之有效。

他们用临床上治疗艰难梭菌感染的经典疗法——万古霉素，或者万古霉素辅以肠道灌洗的方法和粪菌移植疗法进行了一次对比。试验一共招募了120名患者，分成三组，一组用万古霉素处理，一组用万古霉素加洗肠方法处理，还有一组用万古霉素、洗肠加粪菌移植处理。粪菌移植组的效果非常显著，试验进行到43名患者接受三种治疗后，伦理委员会就强行中止了试验，要求所有病人都用粪菌移植进行治疗。因为粪菌移植组的16名患者的治愈率累计是93.8%，而其他两组只有31%和23%。如果试验继续下去，对剩下的对照组患者是不人道的。

2013年1月，他们在著名的《新英格兰医学杂志》上发表了文章，介绍了对粪菌移植疗法开展随机对照临床试验的相关工作。这篇文章将粪菌移植疗法带到了主流医学平台上，很多医疗单位纷纷跟进，纽德珀也成为媒体追逐的明星。同期，粪菌移植被写入美国医学指南，用于复发性艰难梭菌感染的治疗。从此，它不再是一种偏方。粪菌移植在中国

自1958年本·艾森曼的文章发表之后，医疗界也有类似案例的零星报道，但是几十年间由于抗生素的发展，这种古老、原始的治疗手段并不为人所重视。

“事实上，中国很早就有这样的做法。”张发明说。据他考证，早在1700年前，东晋时期葛洪所编著的中国第一本急诊医学书《肘后方》中记载，“饮粪汁一升，即活”，用人粪治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者。“古人用大便入药，那时只能口服，大便有一个好听的名字叫作‘黄龙汤’。”

“尽管那时候人们还不知道微生物、细菌这些概念，但已经运用含有大量活性物质的新鲜或发酵的粪水来治病。中国传统医学中此类应用并非罕见，但是因为人们对中医疗法缺乏科学认识，甚至不屑一顾，从而被轻视或忽略。”杨云生说。

据杨云生介绍，上世纪70年代，他所在的科室就成功地对一位患有伪膜肠炎的高龄病人进行过粪菌移植。当时病人腹泻严重，那时候国内没有益生菌，刚开始引入肠镜，专家研究后打算用健康人的粪便进行治疗。当时的消化内科、检验科和微生物科组成了一个小组，培养了若干健康儿童的粪便样本，观查其中微生物繁殖情况，选取了当时认为肠道菌群较为丰富、健康的儿童的粪便进行移植，最终病人得以康复。

“粪菌移植疗法在近3年左右热起来，背景是因为肠道微生态研究取得了很大进展。但是对中国而言，粪菌移植不能说是西方的发明，也不能说是最近才从西方引进的概念。”杨云生说。他所在的中心也在进行这方面的研究和治疗，针对的病人多数病情严重、顽固，目前已经取得了一定疗效。

“针对人的临床试验比较复杂，要求很高，进展需要很多研究和时间。但是针对动物的试验已经取得了更新的成果。”杨云生所在的课题组曾选取健康小猪和小鸡的粪便，提取后喂给新生的小猪和小鸡，结果显示小猪腹泻发生率降低60%以上，小鸡沙门氏菌含量降低70%以上。“这种制品现在已经开始生产，加在饲料里，预防牲畜生病。”杨云生的同事、消化内科副主任孙刚副教授正致力于该方面的研究。

这种古老的治疗方法在2012年才重新被中国人认识。那一年，张发明公派到美国约翰霍普金斯医院学习消化内科和高级消化内镜技术，当时约翰霍普金斯医院决定开展粪菌移植技术，用于常规治疗无效的疑难性肠道疾病，这引起了张发明的注意。“这是一种从思维、心理到美学都具有颠覆性的技术。”在查阅各种文献后，他决定早日将该治疗方案用于自己在中国的病人，在中国推广该技术。

张发明的第一个病例是一位以腹痛为主要表现的克罗恩病患者。克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，病程易反复发作。“患者的腹痛在治疗3个小时后就几乎消失了，可以说我是幸运的，首个案例的成功极大增加了我的信心，如果当时失败了，可能我们就没有这么大热情做这个工作了。”张发明说。

到目前为止，来自全国32个省、自治区、直辖市和美国、澳大利亚等国家160多位患者在南京医科大学第二附属医院接受了粪菌移植治疗。2014年5月，国内召开了第一次粪菌移植专题研讨会，杨云生、张发明等几位专家介绍了肠道微生态、粪便移植的研究结果，张发明的报告“粪菌移植治疗150例难治性肠病：单中心结果”显示，粪便移植对研究中86%的患者有效。

患者们对这种新兴疗法的接受程度很高，国外调查显示，97%接受粪菌移植治疗的患者将来仍愿意接受这种治疗，53%的患者声称抗生素治疗前会选择粪菌移植作为一线治疗方案。

“很多病患找到我，想要进行这种治疗，结果被拒绝。在常规治疗方法失效的情况下，我们才会考虑采用这种疗法。来接受治疗的患者必须达到‘难治’的标准，从专业诊断的角度，对发病的部位、程度有严格限制。”他在个人网站上写道，“如果只是最近1～2年才诊断溃疡性结肠炎或克罗恩病，而且使用标准方案治疗，疗效也还可以，目前不要考虑找我进行粪菌移植。”风险和争议

粪菌移植疗法并非毫无风险。据国外媒体报道，去年8月，两名患者在进行粪菌移植治疗时患上了诺瓦克病毒肠炎和腹泻。一个案例中，大便提供者的诺瓦克病毒检测结果为阴性，医生们怀疑患者在其他地方感染了病毒。另外一个案例中，一名78岁的老年溃疡性结肠炎患者在接受粪菌移植治疗之后不仅没有缓解病情，反而加重了病情，这也可能与他的医生在开始粪菌移植治疗之前就停用了激素药物强的松有关。

“和其他疗法一样，粪菌移植存在出现并发症、副作用的潜在风险，腹痛、发热、感染并不少见，不过一般1～3天自行缓解，患者基本耐受。”杨云生说。

为了降低各种风险，粪便捐赠有着非常严格的标准，“比献血标准还要高”。据张发明介绍，除满足献血对传染病的限制外，还必须满足15项条件，比如至少近3～6个月内没有发生腹泻（急性肠炎），没有使用过抗生素，没有不良性生活嗜好，没有胃肠道疾病、糖尿病、肥胖症等。考虑到患者及其家属的接受度问题，其亲属、伴侣是优先考虑人选，身材苗条的小孩和年轻人也在优先考虑之列。“在健康的成年人和未成年人之间，我们会倾向于选择未成年人。相对而言，成年人的社会化程度高，接触传染病菌的渠道和机会也更多。对于捐赠者我们还要进行跟踪随访，因为随着生活状况的改变，是否仍适合捐赠也要打一个问号。”

因为条件苛刻，并不是每个患者都能找到合适的捐赠者，有些远道而来的患者通常需要搭别人的“顺风车”。每当有合适的捐赠者出现，张发明都会劝说他们多留一些样本，一次捐赠的样本可以用来治疗1～5个患者。为此，南医大二附院消化医学中心建立了一个粪菌库，将治疗剩余的样本存入-80℃的深低温冷藏室，以备不时之需。

为了解决粪菌液制备的安全和效率问题，并减少操作人员的心理不适，南医大二附院和天津大学精密仪器与光电子工程学院赵友全副教授合作研制了粪菌智能化分离系统。原来医生们要手动忙乎一个小时的操作，现在机器十几分钟就一气呵成，完成粪便采集、粪菌分离的过程，得到高度纯化的菌群。参与研发的博士生王慧泉对于机器将来投产之后的推广很有信心，“它将人从处理粪便的工作中解放出来，而且质量可控”。

在医院之外，民间自助式的大便自助疗法也在逐渐兴起。有网站教授如何自己进行肠道灌洗，如何用搅拌机自己准备移植用的大便，如何用灌肠的方法或者是鼻饲管给自己移植其他人的大便等。还有患者在YouTube上发布了一段视频，教大家在进行大便移植时如何用薄荷脑味的感冒药维克斯达姆膏（Vicks VapORub）掩盖令人恶心的臭味。更有甚者，有人直接喝粪汤。

粪菌移植领域的乱象引起了美国食品药品监督管理局（FDA）的关注，2013年5月，他们发布了一项公开声明，认为给入人类粪便既然改变了患者肠道菌群的组成，就应视人类粪便为一种药物，要求医生采用这个方法前必须提出新药研究使用申请。

对于FDA的做法，很多专家提出异议，他们认为FDA的做法阻碍了粪菌移植的运用和发展。

上海交通大学生命科学技术学院副院长赵立平认为，从他的研究经验看，FDA的担心是有道理的，把移植用的粪便按照药物管理很有必要。

他曾经做过一项把人的菌群移植给新生仔猪，构建人源菌群猪模型的研究。采集的粪便来自一个10岁的健康男孩，一开始的几批试验都很成功，大量分子证据也表明，人的菌群中的很多成员可以在小猪肠道里定植，模型构建是成功的。没想到春节过后，重新开始的试验中，小猪出现大量腹泻、死亡的现象，造成试验失败。他们从死亡小猪的组织里分离到了一种肺炎克雷伯氏杆菌，检查出它携带毒素基因，接种给新生小猪也可以引起腹泻。可是他们在饲料、猪栏、饮水甚至空气中都查不到这个病菌。这个病菌是从哪里来的呢？最后他们检查了供体的粪便悬液，才发现病菌是从供体肠道里来的。但当初采集男孩的粪便样品时，他看起来非常健康，没有任何疾病的迹象。经过和男孩妈妈仔细沟通，他们才发现孩子在春节期间拉肚子、发烧病了几天。虽然吃了抗生素之后病就好了，但病菌却在肠道里潜伏下来，等到春节后把粪便悬液灌给刚刚出生的小猪时，由于小猪免疫力很弱，故而病菌大行其道，引起腹泻、发烧和败血症，致使大多数小猪死亡。

这个研究经历，使赵立平对粪便移植产生了一定的“恐惧心理”。“肠道菌群很复杂，里面的条件致病菌种类很多，用现有的检测方法不一定都能检测出来。如果不幸使用了带有病菌的粪便，病人不但不能被治疗，甚至会感染新的疾病，乃至有生命之虞。”他在博客中写道。

“正因为这样，我本人坚决支持美国FDA把粪菌移植的粪便当作药物来管理的做法。对于供体的粪便，要做各种严格的检查，并且一定要通过动物试验先证明其安全性，才可以用于病人移植。”他说。

“目前研究仅仅是开始，还有很多未知数，业内人士对概念的理解有待统一，原理也不太清楚，比如移植的微生态是怎样起作用的，究竟是哪些微生物起作用，捐献者提供的微生态环境的稳定性如何，移植多少量合适等等……这些都是未知数，需要继续研究。一个新技术和新方法的发展要有一个过程，需要时间慢慢探索。”杨云生说。他反复强调，一定要严格规范供体的选择，把安全性放在第一位，这些问题需要加以规范。

“如果换个角度思考FDA的这一决定，该规定表明FDA已经认可粪菌移植在治疗人类疾病的疗效，只是需要进一步的证据来证明该产品的安全性以及可能产生的不良反应，可以视为鼓励进一步深入探讨和了解粪菌移植的举措。”对此张发明充满希望，并呼吁将标准化粪菌移植推向主流。 移植粪菌移植拉肚子研究肠道菌群健康粪便移植儿童腹泻杨云生粪便检查口味粪菌