免疫学的第十一枚勋章

( 斯坦曼 )

野战军和侦察兵

故事必须从1901年说起，诺贝尔奖正是从这一年开始颁发的。第一届医学和生理学奖颁给了德国科学家埃米尔·贝林（Emil Behring），他将白喉菌株反复注射到马的身体里，再将受感染的马的血清提取出来用于治疗白喉，获得了成功。从此，抗毒血清就成了治疗传染病的一把利器，挽救了很多人的生命。

从抗毒血清的制备过程可以看出，这实际上就是疫苗接种的另一种形式，两者的基本原理是一样的，都是利用了获得性免疫系统（Adaptive Immune System）的高效杀菌能力和出色的记忆功能。事实上，自从英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）尝试接种牛痘疫苗获得成功后，获得性免疫系统就成了免疫学领域当仁不让的大明星，吸引了大部分科学家和公众的注意力。经过多年努力，科学家们搞清了抗体的结构和功能，以及杀手细胞攻击外来病菌的基本细节。抗体主要由B型淋巴细胞负责生产，可以直接杀死外来病毒（菌），所以这套系统被叫做抗体免疫。以此类推，后者被叫做细胞免疫，主要由一种专门的杀手T细胞担当此重任。

T细胞和B细胞是血液白细胞的主要组成部分，也可以把它们看成是获得性免疫的主力部队。但是小时候玩过打仗的人都知道，两军对垒，不光要有野战军，还要有侦察兵，科学家一直在寻找免疫系统里的侦察兵，最后获得成功的正是今年获奖的斯坦曼。

说起来，最先看见侦察兵身影的是19世纪一位名叫保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans）的德国科学家，1860年的某一天，他在显微镜下看到一种树突状细胞，当时他误以为这是神经细胞的末端，并将它们命名为朗格汉斯细胞。113年之后，也就是1973年，当时在美国洛克菲勒大学工作的斯坦曼在检查小鼠脾脏的时候又发现了朗格汉斯细胞的身影。但因为它们所在的位置正好是淋巴细胞聚集的地方，斯坦曼推测这不是神经细胞，而是免疫系统的组成部分。

( 巴特勒 )

但是，这种树突状细胞在白细胞中的含量只有0.2%，实在是太低了，很难提纯，因此也就很难研究。直到20年后，斯坦曼和东京大学的一个实验室合作，终于找到了在实验室条件下培养树突细胞的诀窍，从此他手上就有了充足的树突细胞可供研究了。

这一研究可不得了，斯坦曼发现这种树突细胞（Dendritic Cell）就是科学家们找了很久的侦察兵！如果用科学术语描述，树突细胞在遇到外源物质时会分泌干扰素等细胞因子，激活一系列应激反应，这就是为什么受到病毒（菌）感染的人会出现发烧或者头痛等症状的原因。与此同时，树突细胞会抓几个“舌头”，就是将入侵病毒（菌）表面的蛋白质长链切成大小适中的片段，然后通过淋巴循环将其运送到淋巴结和脾脏等免疫细胞集中的地方，“呈现”给T细胞加以识别。这种T细胞就好比是战场的指挥官，他们在检查了树突细胞提供的信息后便会立即做出决定，要么派野战军赶往出事地点，与敌人正面交锋（细胞免疫），要么指挥B细胞分泌特异性抗体，直接将病菌杀死（抗体免疫）。

( 霍夫曼 )

免疫系统的野战军每打完一次重大战役都会将敌人的信息存档，下次再遇到相同的敌人时，不等树突细胞前去侦察，野战军便出手杀敌了，受感染者很可能连任何异样的感觉都没有，战争就已结束。这就是获得性免疫系统的记忆功能，也是疫苗接种的理论基础所在。

从这个叙述可以看出，树突细胞在获得性免疫系统中占有一个极其重要的位置，甚至可以说它决定了每一场免疫战争的胜败。比如，如果树突细胞没有发现敌人，那么免疫防线就很容易被敌人攻破。事实上，导致疟疾的疟原虫之所以那么厉害，就是因为它能够干扰树突细胞的正常功能，从而躲过免疫系统的追杀。

再比如，如果树突细胞敌我不分，将自己的细胞或组织当做敌人来处理，就会导致自免疫疾病，如红斑狼疮、I型糖尿病和风湿性关节炎等。这类疾病属于“内讧”，非常难对付。该领域的一个新思路就是想办法抑制树突细胞的正常功能，从而避免免疫系统太过活跃，攻击自身。

还有人突发奇想，认为可以想办法让树突细胞将癌细胞视为敌人，从而动员整个免疫系统前来抗癌。通常情况下癌细胞表面都会有一些不同于正常细胞的蛋白质标记，但树突细胞由于各种原因没能将其识别出来。科学家希望找出一种方法，训练树突细胞去识别这些癌细胞标记物。目前已经有几十种基于树突细胞的抗癌疗法正在进行临床试验，但截至目前尚未有一种疗法被FDA批准。

可惜时间不等人。就在4年前，树突细胞的发现者斯坦曼被诊断出得了胰腺癌。胰腺癌不但极难根治，而且扩散迅速，被称为“癌中之王”。大部分患者被诊断出胰腺癌时癌细胞均已扩散，平均下来只能活6个月。斯坦曼在得知噩耗后并没有自暴自弃，而是遵照医嘱进行了必要的手术和化疗。之后，他又决定在自己身上做试验，专门根据自己的病情设计了一种基于树突细胞的新疗法，这才使他得以多活了4年，差一点就等到了获奖的喜讯。

从某种意义上说，斯坦曼用自己的研究成果从死神那里借来了4年时光，这比获得诺贝尔奖更加珍贵。但是从另一个角度看，他的死正好说明免疫学领域还存在很多未知的秘密，亟待科学家去研究。

民兵的故事

再来说说另两位获奖者的故事，这就要从1908年说起了。就在这一年，免疫学再次获得诺贝尔奖的青睐，一位名叫伊利亚·梅契尼科夫（Ilya Mechnikov）的俄罗斯科学家因为发现了细胞吞噬作用后和另一位德国科学家共享了当年的医学和生理学奖。

如果说贝林发明的抗毒血清属于获得性免疫系统的话，那么细胞吞噬作用就属于另外一个体系，科学家称其为先天性免疫系统（Innate Immune System）。虽然这是人体对付入侵之敌的第一道屏障，但早期的科学家们都认为它不像获得性免疫系统那样复杂和高效，而是一种相对原始而又简陋的防御体系，很像是一座城池的城墙，虽然处于对敌斗争的最前线，但它是死的，除了能给入侵之敌增加点难度外就没别的作用了。

在那之后的很长一段时间里，先天性免疫系统都被获得性免疫系统压得抬不起头来，以至于上世纪80年代末期的免疫学教科书仍然认为前者只包括皮肤、胃酸和唾液等广谱防御系统。血液中的巨噬细胞虽然也属于第一道防线，但它们似乎只会不加区别地吞噬一切外源物质，而且战斗力不强，显得很不“专业”，科学家们一直对它兴趣不大。

从某种意义上说，巨噬细胞所扮演的角色很像民兵，平时一直在人体内四处游走，担当起了警戒的作用。一旦遇到敌人，巨噬细胞就会冲上去和其搏斗，并同时发出警报，也就是分泌一些细胞因子（Cytokines）。研究显示，如果没有这些细胞因子的话，获得性免疫系统（正规军）就不会被激活。

1989年，耶鲁大学教授查尔斯·詹尼维（Charles Janeway）提出了一个大胆的设想，他认为获得性免疫系统的激活需要时间，如果遇到毒性强的病毒（菌），病人的免疫系统就来不及做出反应了。生物进化必然会选择出一类生物，能够在第一时间对外来入侵者做出准确而又强烈的反应，而要做到这一点，免疫细胞就必须能够迅速地识别敌我，这就要求免疫细胞的表面必须时刻备有现成的识别装置。问题在于，大自然存在着各种各样的病原体，它们又在不断发生变异，怎么可能存在一种万能的识别装置呢？詹尼维认为，答案就在于这种装置一定相当原始，只能识别细菌和病毒表面都存在的一些相对保守的特征，比如酵母细胞壁上的甘露糖，或者格兰氏阴性细菌表面都有的脂多糖（LPS）等等。这些化学物质都是细菌和病毒所必需的，因此它们的结构多年以来一直没有太多变化。

几乎与此同时，一群研究细胞因子的科学家有了一个意外发现。原来，科学家早就知道，LPS等细菌特有的表面抗原可以引发巨噬细胞分泌细胞因子。研究表明，一种横跨细胞膜的受体蛋白质与此有关。这种蛋白质分为好几种类型，细胞膜外面的部分都不一样，但细胞膜内的部分则全都一样。但是，膜内部分的氨基酸顺序和任何已知的哺乳动物蛋白质都不同，这是怎么回事呢？科学家们百思不得其解，研究陷入了困境。

1991年，剑桥大学的一位研究果蝇发育的科学家终于在一个偶然情况下发现了这种跨膜蛋白质的近亲，这就是果蝇体内的一种名叫Toll的蛋白质。这位科学家诱导果蝇的Toll基因发生变异，结果这些果蝇的发育过程出现了严重的偏差，其后代全都成了分不清头尾的畸形儿。该蛋白之所以取名Toll，就是因为这个词在德文里有“奇怪”的意思。

更奇怪的事情还在后面。Toll蛋白的氨基酸顺序居然和那个跨膜蛋白的膜内部分极为相似，说明两者是同源的。可是，发育和免疫分属不同的系统，怎么可能共用同一种蛋白质呢？研究再一次陷入困境。

答案在5年后才终于浮出水面。1996年，当时还在法国斯特拉斯堡大学工作的霍夫曼的惊人发现是，原来这个Toll蛋白质不但可以控制果蝇发育，还能帮助果蝇抵抗真菌感染，属于典型的“一蛋两用”。不过读者不必惊讶，这在低等生物中是一种普遍存在的现象，它揭示了果蝇的先天性免疫系统是如何进化来的。

霍夫曼的研究非常重要，他首次将果蝇和人类的免疫系统联系起来，而后者肯定是在前者的基础上演变而来的。从此，人类免疫系统中的那些跨膜受体蛋白质便有了一个新名称，叫做“Toll样受体”（TLR）。

事情发展到这一步时，科学家们还不知道TLR是如何工作的，这个问题两年后被巴特勒解决了，当时他在美国著名的斯科利普斯研究所（Scripps Institute）工作，他和同事们培育出一种变异小鼠，其体内的一种TLR蛋白发生了变异，结果这个小鼠不再对细菌的LPS产生免疫反应了。

巴特勒的研究结果更加重要，他证明了詹尼维的猜想是正确的，高等动物体内的先天性免疫系统正是利用TLR受体来识别微生物表面共有的抗原，然后在第一时间触发免疫反应。虽说不够专一，但这种先天性免疫系统的反应速度比获得性免疫系统要快得多。

霍夫曼和巴特勒的工作在生物学界引起了极大的轰动，一大批免疫学家把注意力从获得性免疫转移到了先天性免疫上。集体攻关的结果是，目前已经发现了11种不同的TLR，它们分别用来识别细菌和病毒表面的特异性抗原。比如，TLR-4负责识别格兰仕阴性细菌表面都有的LPS，TLR-3负责识别大多数病毒都有的双链RNA，TLR-5则负责识别大多数细菌都有的鞭毛蛋白等等。由此看来，先天性免疫系统完全不像过去想象的那样简单，它们虽然相对原始，但也已经进化出了一套高效的识别机制，在防御外来病菌入侵方面起着非常重要的作用。

从此以后，免疫学教科书被修改了，先天性免疫系统终于得到了应有的地位。

进一步的研究显示，TLR的作用绝不仅限于先天性免疫系统，它不但参与对来犯之敌的第一波攻击，而且还是召集第二道防线参加战斗的指挥官，很多种免疫反应都与TLR有关。这项免疫学上的新发现很快就吸引了众多制药公司的关注，该领域也迅速成为医药研究的重中之重，一大批基于Toll蛋白的新药和疫苗正在研制过程当中。■

（文 / 袁越） 第十一巴特勒免疫学勋章科学科普