抗癌药工厂诞生记

百济神州广州厂实验室

本文摄影/张雷

制造PD-1

10月下旬的广州，天气温和晴朗。我们从黄埔区中心开车往北，出城后，走上了新修的柏油路，有的路段绿化还没做好，路旁的村子正在拆迁当中，不少房子看起来还很新，被扒掉一半墙体后，直愣愣地冲着过往车辆。

在广州市“东进”策略之下，黄埔区走上了发展的快车道，像所有的新区一样，村庄为发展腾道，新的产业园拔地而起。我们此行要去的中新广州知识城便是其中之一——这是一个彰显了地方政府要在高科技产业有所作为之决心的样板项目，生物制药业属于其中重点。通过优惠的政策，这里迅速吸引了包括GE、恒瑞医药、诺诚制药在内的一众制药巨头。我们即将探访的百济神州广州生物药生产基地（以下简称“广州厂”）也是其中之一。

三年前，当总工程师魏正斌拉着行李来到这里时，眼前所见的只是一片红土，上面还有野生动物留下的脚印。动工后最初的一段时间里，新来的女员工常常因为在路上与蛇偶遇而吓得惊声尖叫。

三年之后，变化翻天覆地。从黄埔城区到广州厂路程不到40公里，但因为很多路段限速，车开了近一个小时才抵达。远离城区后，天空愈发湛蓝，在阳光照射下，白色的厂房显得明晃晃的。我们从南大门进入，正对门口的是行政楼和研发质检楼，在行政楼一楼的大厅内见到魏正斌时，他正站在工厂沙盘模型旁，手里拿着一小杯咖啡，在给一个访客讲解工厂的构造。对厂里的每一栋建筑、每一处管道，他都如数家珍。他戴一副普通的眼镜，上穿浅蓝色衬衫，下着西裤、皮鞋——一个典型的工程师模样，说话仍带点家乡口音。

实验室技术人员正在进行检验

广州厂的总占地面积有10万平方米，总投资超过23亿元，工程分为一期、二期和三期进行，魏正斌说，目前一、二期工程已经全部完工，三期正在建设当中，预计明年完工。现在，全厂上下正在为正式投产做最后的准备工作。

开始参观工厂之前，魏正斌把我的注意力引到了行政楼门前的喷水池上。其池身采用黑色大理石材料，给人一种素净工整的美感，但除此以外，它算不上引人注目。魏正斌说，这个喷水池的特别之处在于其形状——他们把它特地设计成了一个“Y”形，这正是广州厂即将生产的PD-1抗体药物的分子结构形状。这些肉眼无法看见的分子，是这个巨型工厂里所有昂贵的设备和所有经过多年科学训练的人集中到这里的终极目的。

PD-1抗体药物的全称是抗程序性死亡受体1（programmed death-1）单克隆抗体，是一种重要的免疫抑制分子。它可以重新激活人体的免疫系统，来攻击凶猛的肿瘤细胞。与传统癌症治疗的放化疗直接作用于肿瘤细胞的方式不同，PD-1抗体作用于人体免疫系统，被认为是肿瘤治疗领域的“第三次革命”，在如今大热的肿瘤免疫疗法当中颇受关注。而且，PD-1药物是一种广谱抗癌药，对包括肺癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、肝癌在内的实体肿瘤，以及多种血液肿瘤都有治疗效果。

2011年在北京创立的百济神州主攻方向之一便是PD-1药物。据百济神州创始人兼科学顾问委员会主席王晓东介绍，中国每年新增的癌症病人有400多万，可以从PD-1中获益的可能有将近200万。自从2018年6月第一款PD-1单抗药物在中国上市后，至今共有6款PD-1药物在国内拿到了上市许可。

2012年，百济神州开始启动PD-1药物替雷利珠单抗项目的研发。2015年，该单抗在澳大利亚进入临床试验，2016年在中国也进入临床试验，其后几年中，相继在全球23个国家和地区开展了15项注册性临床试验，其中6项为国际多中心的注册性临床试验。替雷利珠单抗的目标适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、经典型霍奇金淋巴瘤（中国）、尿路上皮癌（中国）等癌种。2019年12月26日，替雷利珠单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。今年4月，经过NMPA的批准，其适应症再扩展到尿路上皮癌（最常见的膀胱癌类型）。

广州厂的建厂使命就是生产替雷利珠单抗，然而，即使没有医学背景的人梳理一下时间线索也能留意到，2017年广州厂动工之时，替雷利珠单抗还是一款没有拿到上市许可的药物，这在后来给百济神州带来了外界的质疑。

百济神州高级副总裁和生物制药负责人刘建博士

从代工到自建工厂

2019年9月，国际做空机构美奇金投资咨询公司（J. Capital Research）发布报告，质疑百济神州建设广州厂的动机，指控广州厂的主体和业务是一个空壳。美奇金公司在报告中表示：“该工厂将生产该公司正在研发的PD-1抗体替雷利珠单抗，但替雷利珠单抗尚未完成临床试验，要么该公司对其商业化和销售替雷利珠单抗的能力抱有极大信心，要么就是一种鲁莽的资本支出。当然，更有意义的做法是等到商业化和已知需求后再进行建设，并在过渡时期使用第三方合同制造商。”

事实上，当时替雷利珠单抗已经是交由第三方委托生产。百济神州与德国著名制药公司勃林格殷格翰（BI）签订了代工协议，在研发和临床试验阶段，替雷利珠单抗的生产由后者在上海的工厂负责。“刚开始，公司签订代工合同，是解决了从无到有的问题，但像PD-1这样的广谱抗癌药，中国可以获益的人群每年在200万左右，如果纯依靠代工生产的话，无法解决产能问题。”王晓东说。

自建工厂，到底是冒进还是胸有成竹？在纳斯达克和港交所“双上市”的百济神州一时间陷入了争议，在资本市场引起了一阵波动。不过，就在做空报告发出后不久，2019年9月27日，广州厂一期工程正式竣工，回击了广州厂“空壳说”。在竣工仪式上，王晓东回应做空报告道：“这个工厂并非是建早了，而是建晚了。”他告诉媒体记者：“产品还未获批就提前建立这样的工厂，我们认为风险是可以控制的，我们的PD-1是中国最早进入临床的，当我们在建立广州工厂时，全世界已有上千人使用过我们的产品，我们也看到了很好的疗效，该PD-1从成药上看并不存在问题。广州黄埔开发区政府也给了我们很大的支持，帮助我们分担了一些风险。”他们做出建厂决策的另一层考量是，如果未来PD-1药物进入医保，提高产能、确保大规模生产将成为关键。

但当时国内各家企业均未有大宗生产抗体药的经验。相比化学药，生物药的生产本身工艺复杂，对工厂的运营管理、质量控制要求极高，尤其是替雷利珠这类抗体药，更属于制药领域的高端制造，国内一直没有大规模商业化生产的历史。对百济神州这样以研发起家的创新药企来说，自建工厂更是一个巨大的挑战。

盖药厂不是简单的造房子，它需要既懂制药又懂工程的人。于是，魏正斌成了合适的人选。今年57岁的他，已经盖了超过15个药厂，参与的药厂项目有上百个。过去20多年里，他涉猎了所有类型的药厂，从中成药到原料药、制剂。大约10年前，他第一次接触生物制药项目，是在长春，“所以国内在生物药生产这块的历史并不长，也就是十几年，早期大家都不成气候，最近这些年才开始跟上来”。更准确地说，国内生物医药产业是从2015年前后才开始迎来爆发的，但药企普遍都是重研发，轻生产。

广州厂三期工程总设计产能是5.4万升，建成投产后，它将是世界产能最大的生物制药厂之一。一定程度上，也是出于这个原因，魏正斌欣然应允，只身到了广州。他打算把广州厂作为自己职业生涯的收官之作。

就在国内生物医药行业暴发的前夕，2014年，在国外待了20多年的刘建选择了回国。他本来的想法是去非洲或者菲律宾、越南这样的经济不太发达的国家，他觉得那里的人最需要好药，但他很快就发现，自己的想法没有可行性。“制药行业不是仅仅做一个工厂，它要有一个生态圈的支持，你要做生产，如果填料不上去、辅料不上去、细胞溶液不上去，就不可能做出药。”在非洲，制药几乎是一片空白，但反观国内，经过前面十几年的发展，行业条件已经成熟。

百济神州副总裁、广州厂厂长高伟

刘建回来后，先后在诺华和强生中国区待了几年。2018年9月，他成为百济神州的高级副总裁和生物制药负责人，入职地点选在广州厂。在他的履历中，世界前十的制药企业有5家曾是他的服务对象，包括辉瑞、阿斯利康、赛默飞等。在这些制药企业的职业训练，让如今的刘建兼具教授和职业经理人双重气质——他穿一身熨帖过的西装，打了一条得体的领带，眼神柔和而坚定，还不等落座，便侃侃而谈起来。

刘建是“文革”后的第一代大学生，1977年参加高考，考入湖南农业大学兽医专业。4年后毕业，他进入湖南省人民政府从事人畜共患病管理工作。80年代后期，刘建决定走出体制。1987年，他拿到了去加拿大大学的奖学金，取得自费留学的资格，拿到硕士和博士学位后又到了美国，进入哈佛大学医学院做博士后。在哈佛医学院，他对自己的认知逐渐改变。哈佛医学院不少人都瞄着诺贝尔奖而努力，他们也的确具备这种能力，而且有的人日后将会证明这一点——在哈佛医学院，从来不乏诺贝尔奖的获得者。但刘建认为自己成为不了这样的人，他也意识到自己不是一个能坐十几年甚至几十年冷板凳的人。所以博士后出站后，他去了企业。

在国外的时候，刘建看到有统计数据显示，癌症在欧美这些发达国家，整体致死率是30%，但这个数字在中国却是近70%，也就是说可能只有30%的癌症患者可以存活下来。“如果我们能早一天把工厂建好，那么就可能有一个、两个、十个或者上百个病人因为及时用了我们生产的药，而有更多机会存活下来。”

百济神州广州厂仓库内景

“像搭积木一样”

了解了百济神州广州厂建厂的背景后，我们在魏正斌的带领下进入工厂车间。换防护服，戴隔离帽，穿上鞋套，消毒双手，做完这些必经程序后，魏正斌带我们穿过更衣室，推开了一道隔离门，迎面而来的是一条长长的连廊。连廊中有几个穿着全身防护服的人，推着钢制的小推车缓缓走来，使人仿佛置身科幻电影当中。魏正斌告诉我，这条连廊宽4.5米，长117米，是工厂空间设计中的一个亮点，它使整个工厂构成了一个连续的空间。从连廊两侧的不同隔离门进去，可以通向仓库、原液生产车间、灌装车间、研发质检楼和行政楼。这样设计的好处是，可以最大限度地减少人和物在外部空间的暴露，降低污染风险。

从连廊右边的一道小门进去，魏正斌把我们引到了一期工程的原液生产车间，这也是广州厂的一大看点。透过玻璃窗望去，里面放置了4个巨大的钢罐，上面伸出各种粗细不一的管子。生物制药有两个过程，即原液生产和制剂灌装，经过特殊培养的细胞溶液首先要进入原液生产车间的罐体中，在其中进行生物反应——这个过程有点类似于酿酒的发酵环节，不过其复杂程度要难上无数倍——等到反应完成，原液会被送进灌装车间。

一期的原液生产车间整体采用了世界上最先进的美国通用公司的KUBio解决方案，我们看到的钢罐其实是一个一次性生物反应器，容积为2000升。KUBio方案将整个厂房模块化，全部构件和装备都在德国生产，预先调试好后，再分成72个集装箱从海上一路运到黄埔港，然后用货车拉到广州厂内。魏正斌回忆说，当时集装箱要进来之前，整个园区的路还没完全修通，广州厂的门口有一条小河，车必须从上面经过，但桥还没修通。当时区里的领导过来，现场就给负责人下了命令，要他们必须赶在集装箱到来之前把桥修通。后来他们的确完成了任务。

随集装箱一起到来的是一个多达40余人的外国工程师团队，所有的安装工作由他们完成，中国方面只提供一个500吨的吊车和司机。这么多外国人来了以后，吃喝拉撒都成了问题。在施工过程中，作为总指挥的魏正斌要处理的麻烦事可远不止于此。广州厂最多时有十几家施工单位同时进场，高峰期现场有将近900多人同时工作，人多，设备也多，摆在他面前的首要问题就是安全控制。工程项目最怕出安全事故，而在场的人员复杂，所属单位又不相同，怎么保证不出事故至关重要。而且项目越大就越难控制工程费用，如果没有控制好，超了预算，会产生一系列的后遗症。坐在他用集装箱改成的办公室里，魏正斌笑着说道，来工地之前他头上还没有白头发，两年之后，白发已经爬满了头顶。

整个原液生产车间用了15天的时间便搭建完成，就像搭乐高积木一样，加快了工厂建设的进程。事实上，整个一期工程（8000升产能）从2017年动工到2019年通过验收，只用了两年时间，而二期工程（16000升产能）只用了一年半，堪称“中国速度”。刘建曾参与建设了不少国外药厂，他告诉我：“这个规模的工厂在美国建需要7年时间，在欧洲建可能要更长一点，8年或者9年。”

厂房盖好后，最重要的问题就是生产工艺。百济神州高级副总裁、替雷利珠单抗发明人李康博士曾在采访中讲道，相比化学药，生物药更难仿制，因为在养细胞的过程中涉及搅拌速度、通氧/氮的密度和时间、培养的天数、细胞密度等指标，以及如何逐级放大，不同的条件会产生不同的结果，几乎每个环节都可以申请专利保护，有非常复杂的专利保护机制。1997年被批准生产的、第一个有影响力的药物是“美罗华”（一种用于治疗淋巴瘤、白血病的生物药），其药品专利在2012年过期，但现在的全球销售量依然保持在每年近30亿美元，就是因为它的生产工艺无法复制。

如果不掌握生产工艺，盖好的厂房和买来的设备无异于一堆废铜烂铁。因为替雷利珠单抗之前是由BI公司代工生产的，去药监部门注册时也是按照当时的工艺注册的，所以，要想在广州厂生产替雷利珠，首先就要进行技术转移。但这个过程并不容易。具体牵头技术转移的部门是广州厂的生产科技部（MST），其高级总监周兆丽介绍说，技术转移通常包括两方面，一是工艺流程的技术转移，生产科技部会组织一个专项小组进行技术转移的讨论，制定相应的方针和路线，同时，质量控制部门要组织对所有分析方法的检测，确保产品质量、安全性等等参数不受影响。“在技术转移完成后，我们要把自己生产出的产品跟前面的产品进行对比，如果两个的确是一样的，技术转移才算成功。”

风险控制

生产工艺问题解决后，接下来，质量管理团队登场了。在广州厂，质量部门是人数最多的部门，有74名员工，目前占全厂人数近三分之一。高级质量总监姚艳平是质量团队的主管，几乎是她一手创建了这支团队。2018年刚到广州厂时，质量团队只有一个同事，还是她介绍的，前脚刚刚进来。后面的两年，她的主要工作之一就是招人。在这方面，姚艳平干得不错，她已经连续两年拿了“伯乐奖”，是公司推荐员工数量最多的人，有近20人都是她推荐进来的。姚艳平之前在广州的一家外资药企工作，在广州的医药圈浸淫多年，认识很多人，用她的话说，圈里的人才能挖的都已经被挖了个遍。

其实，质量团队在工程建设中途就已经介入了。整个工厂的空调系统、水系统，生产车间的各种设备，在安装调试完成后就进入到质量团队的验证范围。在魏正斌的工程团队面前，姚艳平的质量团队扮演的是一个绝对挑战者的角色。“质量部门要挑战的东西太多了，工厂车间的环境要一个个位点取样检验检测，有时候被人查到，你这个检验检测程序是对的，但你检测的仪器已经过期了，仪器本身没有被检验过，还是不合格。这些检查分轻重等级，有的是小问题，不直接影响产品质量，整改就行，但有的犯一条就要全盘否决。”魏正斌如此说道。

生产过程的质量管理更为重要。“生产环节的每一步都有关键质量指标，有一些是在线监控的，有一些是抽样做离线监控的，只有这些指标合格了，产品才能进入到下一步。这就像我们打游戏一样，你要想过这一级，有些关卡必须要过，只有每一关都过了，产品出来才能保证是合格的。”

我们从原液生产车间穿过连廊，进入另一侧的成品灌装车间，这里是一幅完全不同的景象。整条灌装线是全自动化的进口设备，从瓶子的灭菌消毒，到产品灌装、压盖、检漏，再到贴签、装盒、喷码、装箱码垛，所有的环节都由机器完成，人与产品被严格隔离开来。周兆丽说，在生物药厂里，人是最大的风险来源之一。“人的操作有时会出错，比如说你在哪里要停一下，他忘了停，系统一直在走，出来的东西就不一样了。人也往往是最大的污染源，工作人员如果不小心就可能会带入污染。污染是最可怕的，往往会直接影响到产品的安全性，很可能导致整个批次产品报废，这也是我们最不想看到的。”

姚艳平在制药行业从业20多年，从国企到外企，在质量管理方面积累了丰富的经验，也见证了国内药厂GMP（良好生产规范）标准从无到有的历史过程。很多药害事件都与药物生产环节不合规、质量管控不严格有关。对一个创新药企而言，在这方面犯错需要付出的代价更为高昂。

百济神州广州厂生产的药未来将会面向全球市场，也意味着从建厂开始就要接受各国药监部门的监管。姚艳平估计，工厂未来一年将会有十几次正式检查，这些检查来自世卫组织（WHO）、欧盟药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、国家食品药品监督管理局（CFDA），等等。“今年我们11月底就有一次WHO的检查，后续还会有国家药监局的定期检查，至于省局区局常规的检查就更多了，基本一个季度要来一次。还有GMP认证的跟踪检查一年至少也有一次。”除了外部检查，还有工厂内部自检，以及来自百济神州总部组织的内部审核。

即便如此，产品污染事件仍然不可能完全杜绝。学会面对和处理这种风险，是广州厂厂长高伟在漫长的制药生涯当中学到的重要一课。高伟是韩裔美籍人士，说一口流利的英文，在加入百济神州之前，他是三星生物制品公司生产制造副总裁，曾经创造了61个月无污染细胞培养的纪录。不过高伟也有过整个批次产品因受污染而被审核员拒绝的经历。

刘建告诉我，即使药物不良反应事件只是发生在比利时的一个小村庄，他们按规定也必须上报，信息一直上报到欧盟，欧盟马上会通知所有成员国。欧盟通报后，美国FDA就会知道，澳大利亚、日本、越南等国家和地区也都跟着知道了。“如果不按国际最高标准做，那你的临床试验就可能会被叫停。因为他们会一步步往前追溯，如果是工厂生产环节出了问题，后果非常严重，它不只是经济损失，对企业的信誉也是沉重的打击，很有可能你花很多年做出的一个药物就要退出市场。”

“所以有时候，我们要让大家快起来，但另一些时候，我们需要让大家慢下来。我们在非常短的时间内建立这么大一个工厂，的确需要打破一些常规，但是有一些规则既然在那里，绝对是有它存在的意义的。这种时候，我们就需要放慢脚步停下来反思，在细节上去追求完美。”高伟说道。

通向大规模生产之路

相对于化学药，生物制药的历史不算长。上世纪70年代，有关的理论研究才开始兴起；到80年代，初步有了产业尝试；进入90年代，在美国、日本、欧洲等国家和地区，生物制药慢慢开始成为一个有规模的产业。

上世纪90年代，当刘建把自己投身产业界的决定告诉哈佛医学院的导师时，导师的第一反应是惊讶：“你确定吗？”当时在他们实验室，刘建是第一个去产业界的人，他的同门几乎都去做了大学教授或研究员。刘建在博士期间做的是细胞周期研究，属于分子生物学领域。他说，自己能够有机会进入制药业也是时代的机遇。在过去，医药行业一直是化工人才的天下，化学工程师更受药企的青睐。但上世纪90年代爆发了中东石油危机，美国石化企业急着到处建厂，一下子招了很多学化工的人。“相比之下，生物制药当时只是一个小行业，你给人家一倍的工资，石油天然气行业可以给到两三倍。所以一大批化工人才去了石化行业，生物制药行业想招人也招不到了，才给我这样原本做生物基础研究的人创造了机会。”刘建由此成为最早一批进入国际生物医药产业的中国人。

搞产业化一个重要的内容就是研究生产工艺，这和做基础研究有很多相通之处，比如都需要用到诸如流体力学、热力学、细胞生物学、分子生物学等学科的知识。“一旦一项研究从实验室出来变成产品，生产工艺固定了，所有程序就必须不折不扣地被执行，比如pH值要求是7.0，你不能给改成7.1或者6.9，否则会出很大的问题。这个不像做基础研究，做不出来可以换一下思维，换一种做法，对最后结果没有太大影响。在产业化里，你按错一键，走错一步，都可能是几千万甚至上亿元的损失。”

刘建认为，产业化就是要找到一条最合适的路径，让实验室的成果能够大规模地转化为患者可用的药物，造福患者。“比如一个化学家在实验室发现了一种抗癌物质，他在烧瓶里合成它用了20个步骤，按照这个做法，工业化生产是不可能的，因为你步骤一多，成本就高，而且需要的设备也会增加。所以你必须把它简化，比如简化到10步或者5步。这个简化的过程就是工艺研究的过程，而这正是做产业化研究的人的使命。”但刘建发现，国内对产业化的重视程度仍然不够，很多人觉得做产业化不够高大上，不愿意来。

眼下困扰刘建的一个问题就是招人。广州厂三期厂房全部投产后，需要一个至少1000人以上的团队，而他现在手下只有300多人，到哪去找这么多人才是个棘手的问题。因为国内生物制药行业本来起步就晚，规模小，人才储备非常有限，“所以我们现在的策略就是在各个部门关键位置上配备有经验的人员，想各种办法去吸引人才。另外，我们也开始招一些刚毕业的博士生，还有很多优秀的研究生和本科生。我们自己要开始全面培养新人”。

在刘建看来，中国生物制药要想腾飞，目前有两个瓶颈：第一个就是创新力不够，表现在对新的药物靶点、新的作用机制研究不够；第二个就是还没有充分意识到产业化的重要性。刘建说，目前已经有4款国产的PD-1药物上市，另外还有几十个在研药物。“大家现在普遍发现产业能力不足。很多小公司研究出来一个好的药以后，自己没有生产能力。但它要做临床试验，就得把白粉变成药品，这中间就要有人去做。这个工作是非常专业的，每个药物都要专门做工艺研究，中国企业在这方面不愿意下工夫。这最后就导致我们整个生物制药的发展速度减缓了。如果生产能力足够，本来30个药物可以同时大规模进行临床试验，但现在可能要选，只能做其中十五六个，时间就被耽误了。” 百济神州pd-1生物药超级工厂药品抗癌药生物制药刘建