TGN1412的启示

看到这个标题，普通读者可能会一头雾水，但凡是搞过新药研发的科学家看到TGN1412的时候肯定会在心里暗暗打个冷战，因为这个名字太可怕了。

故事要从T淋巴细胞说起。这是人体免疫系统的主力部队，负责和病原体直接对抗。T细胞表面受体（TCR）是这支部队的侦察兵，负责监视敌情。一旦发现周围环境中出现了陌生的抗原，TCR就会被激活，通知T细胞做好战斗准备。

问题在于，T细胞的战斗力实在是太强了，一旦被激活，难免误伤无辜，于是人体又进化出了一套保险机制，这就是同样位于T细胞表面的CD28受体。只有在TCR和CD28同时被激活的情况下，T细胞才能彻底被动员起来，所以我们可以把CD28看成是一群高级情报官，侦察兵获得的情报需要先经过他们的手检查一遍，确认无误之后再通知大部队开始行动。

后续研究发现，T细胞不但可以抵抗病原体的入侵，还能消灭癌细胞（比如B淋巴细胞瘤），以及防止自身免疫病（比如风湿性关节炎）。于是不少制药厂开始行动起来，一家名为TeGenero的德国公司找到了一种药性很强的针对CD28的单克隆抗体，取名TGN1412。动物实验显示，这种单抗能够在不需要TCR参与的情况下直接激活T细胞，而且也没有给实验小鼠带来任何不良反应。

换句话说，这个TGN1412相当于一条直通高级情报官的秘密通讯线路，不再需要基层侦察兵提供情报就可以直接命令大部队上前线打仗了。

TeGenero公司如获至宝，决定立即于2006年3月13日开展人体临床试验。任何新药的临床试验都需要经历3个阶段，I期临床试验和药效无关，主要目的在于确定人体安全剂量。研究人员招募了8名健康志愿者，为其中的6人注射了TGN1412，另外两人注射了安慰剂。为了保险起见，注射剂量降到了小鼠安全剂量的五百分之一，即每公斤体重0.1毫克，这总该没问题了吧？

没想到，这6名受试者在给药半小时后便开始头疼，然后相继出现了肌肉酸疼、恶心、腹泻和呼吸困难等症状。给药12～16小时之后所有人都被送进了ICU，CT照片显示白肺，说明他们已无法自主呼吸了。虽然这6个人最终靠呼吸机和肾透析勉强保住了性命，但都留下不同程度的后遗症，其中一人甚至因为得了败血症而需要截肢。

读到这里，各位读者想必都会感到有些眼熟。没错，这些人表现出来的症状和新冠肺炎非常相似。事实上，当时负责临床试验的医生们就是这么想的，但后续化验排除了感染的可能，试验所用的TGN1412注射液质量不但没有任何问题，而且这个药的表现也确实符合当初的设计，只不过它的表现实在是太好了，志愿者的T细胞立刻被动员了起来，其结果就是大名鼎鼎的细胞因子风暴，后者引发的免疫系统过度反应就是导致很多新冠肺炎患者死亡的真正原因。

这个案例促成了制药行业最大的一次制度变革，此后所有新药在进行人体临床试验之前都必须经过更加严格的安全测试，这一点即使在疫情期间也不得改变。

这个案例还为我们揭示了免疫系统的双刃剑性质。免疫系统之所以需要双保险是有原因的，因为它的威力实在是太强大了，如果贸然取消双保险，后果不堪设想。

最后这条不但适用于人体，同样也适用于人类社会，如何在全民抗疫的过程中避免过度反应，是未来急需探讨的关键问题之一。 生命八卦免疫