化学奖：分子合成的全新方法

三位化学家：卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）、莫顿·梅尔达尔（Morten Meldal）与卡尔·夏普利斯（Karl Sharpless）因为在点击化学（click chemistry）以及生物正交化学（bioorthogonal chemistry）领域的研究获得了2022年诺贝尔化学奖。诺贝尔委员会评价，夏普利斯与梅尔达尔将化学研究带入了“功能主义”（functionalism），并且奠定了点击化学的基础；而贝尔托齐则将点击化学带入了一些全新的领域，在生物领域开创了生物正交化学，在癌症靶向治疗和其他一些领域中发挥了巨大作用。（注：“click chemistry”在中文世界被约定俗成地翻译为“点击化学”，实际上它所指的是通过类似于安全带卡扣的方式合成大分子，因此也被翻译为“链接化学”或是“卡扣化学”。）

大自然是最好的老师。化学家们希望能够模仿大自然，通过人工方式合成分子。问题在于，通过模仿自然界能够合成的分子类型有限。另外，越是复杂的分子，对其进行合成的步骤往往也就越多，而每一个步骤往往又会产生出大量人们并不需要的副产品。在进行大规模生产时，清理产出的副产品往往也会造成巨大的浪费。

2022年诺贝尔化学奖的这三位得主找到了一种全新的、简单直接进行分子合成的方法。美国化学家夏普利斯在2001年因为不对称合成的工作获得了他的第一个诺贝尔奖，而在当时，他已经开始寻找一种完全不同于自然界合成分子的新方法。有机物以碳元素为基础，但是在有机合成的过程中，碳原子之间却很难发生相互作用，因此进行有机合成的难度往往较大。夏普利斯从一种简单直接的思路开始，他首先制造出一些具有完整碳结构的小分子，之后再让它们通过更容易控制的氮原子或是氧原子进行相互连接——通过这种方式，尽管无法复制出与自然界中存在的一模一样的分子，却可以制造出与自然界中已经存在的分子功能相同的分子。而且通过这种方法，在理论上可以制造出无穷无尽的新分子。夏普利斯为其命名为“点击化学”。

几乎与此同时，丹麦科学家梅尔达尔也在实验室中寻找可以在制药领域进行大规模分子合成的新方法。在2001年，梅尔达尔与合作者克里斯蒂安·托诺（Christian Torn?e）在瓦尔比的嘉士伯实验室（Carlsberg Laboratory）进行一次常规的分子合成反应实验时，却发现了让他们意想不到的产物。经过仔细检查，梅尔达尔意识到，正是因为存在铜离子的催化，才使分子之间的相互作用以一种完全不同的方式进行，同时也意识到通过这种模式，可以高效制造出大量的分子。梅尔达尔意外地独立发现了点击化学，而且发现了后来被认为是点击化学中的代表反应：铜催化的叠氮－炔烃环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition）。

这种通过铜离子进行催化的“点击反应”迅速在科学界和工业界流行开来。人们发现，在一些可以进行点击反应的环境中，利用已有的材料可以迅速、大量地制造出具有导电、储存太阳能、抗菌等特性的全新材料。在制药研究中，点击化学更是提供了一套全新的方法，为研究者发明新药提供了一个广阔的“分子博物馆”。

有没有可能把这种全新的合成方式用在生物体上？从20世纪90年代开始迅速发展的分子生物学研究中，一种常常被研究者们忽略的成分——“聚糖”（glycan）吸引了美国化学家贝尔托齐的注意。这种由各种糖分组成的碳水化合物通常出现在蛋白质和细胞的表面，在病毒入侵细胞时往往会起到关键作用。贝尔托齐希望能够深入研究聚糖在生化反应中的角色。

从20世纪90年代初期开始，贝尔托齐就开始寻找一种能够不与细胞发生反应的“中间装置”。比如说，如果能够在细胞表面通过这种中间装置添加上一种荧光分子，就可以研究聚糖在细胞中的作用，甚至可以对某些细胞进行跟踪。她为这种中间装置与荧光分子的反应命名为“生物正交”（bioorthogonal）。所谓“正交”，在几何学中的意思是相互垂直，而在此指的是发生反应的双方不相互影响。在21世纪初刚刚出现的点击化学似乎是一个很好的选择，但是点击化学通常所用到的铜离子对细胞有害，无法直接应用，只能另辟蹊径。

在2000年，贝尔托齐首先发现可以利用叠氮化物作为这种中间装置。之后与点击化学的理念相结合，贝尔托齐在2004年又发明了一种无需铜离子的点击化学方式，这种方式可以直接应用到生物体上，从而可以直接用来研究肿瘤细胞上聚糖的活动。“生物正交化学”的研究终于取得了成功，点击化学的理念被应用到了生物体上。

在分子合成过程中留一个用于点击反应的“卡扣”，从而便可以轻易合成出各种各样具有高复杂度的新型分子。材料研发、基因测序、肿瘤研究、癌症靶向治疗……随着点击化学和生物正交化学的广泛应用，在很多领域都发生了革命性的进步。而且人们相信，在这个领域的研究和应用还处于起步阶段，还会有更多的新分子、新型反应被发现。能够给人们带来启发的，还有这几位科学家在进行化学研究，探索一条不同于自然界分子合成的新路时所采取的简单直接的思维方式，从而开启了一种高效、直接、废品少的分子合成新方法。

[本文写作参考了诺贝尔奖网站、《科学》（Science）杂志、《自然》（Nature）杂志的相关报道] 诺贝尔奖化学