首例钇[90Y]树脂微球治疗肝癌手术落地后

编辑·陈晓

2021年10月25日下午1点，天通苑阳光正好。在地铁口的烩面馆匆匆吃过午饭，李萍和儿子抵达北京清华长庚医院二楼的肝胆胰中心门诊。离开诊时间还有半小时，她在椅子上歪坐下来喘口气。儿子站在身侧，左手扶住她的肩，右手紧紧捏着一只硬挺的白色塑料袋。袋子里装的是李萍的丈夫白平一年来的全部体检结果：腹部超声、增强CT、核磁共振成像、血液检查——所有迹象都表明，他患上了肝癌。

第一次检查是在2020年10月底，单位组织的体检中，医生在白平的肝脏上发现了“多处低回声结节”，结合多年乙肝病史，怀疑为癌结节。接下来的血液检查和核磁共振成像也证实了这一判断。更令李萍母子心碎的是，医生说，由于瘤体已经在白平的肝脏内出现广泛转移，他失去了手术治疗的机会。

接下来一年的综合治疗，给白平的生活带来了至少两个改变：好的是，今年7月的新检查表明，以往肝脏上的米粒状子病灶在缩小，病变范围渐渐只集中在右肝；与此同时，46岁的白平停止了工作，他躺在床上，脸色蜡黄，吃不下饭，常常拉肚子——那是靶向药物带来的副作用。

半个月前，抖音上的一则新闻引起了全家人的注意：在北京清华长庚医院牵头多学科医疗团队的协作下，中国首例特许准入钇[90Y]树脂微球治疗肝癌手术于9月28日在海南省博鳌超级医院成功实施。10月10日的发布会上，中国工程院院士、北京清华长庚医院院长董家鸿说：“这种国际最先进的治疗方法适用于大部分不能手术的中晚期肝癌病例，能够高效控制肿瘤，部分病例可达到治愈效果，部分病例可获得降期作用从而为治愈性手术创造机会。”

钇[90Y]是金属钇的放射性同位素，为核爆炸和核反应堆中铀裂变的一大产物，可以辐射高能量纯β射线。在医学领域，钇[90Y]常被用在依多曲肽及替伊莫单抗等抗癌药物中，附在药品上与癌细胞结合，通过β射线使癌细胞的DNA产生变异，进而停止增殖。作为一种放射治疗核素，钇[90Y]的优点很明显：它在组织内平均射程2.5毫米，远低于用于常规放射治疗的γ射线，有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，且不需要对患者进行放射隔离；它释放87%的能量仅需8天，能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。这次被广泛报道的钇[90Y]树脂微球，就是它在肝癌治疗中的一种特殊应用场景。

与大多数器官不同，肝脏拥有两套血供系统，肝动脉运输来自心脏的动脉血液，为肝细胞提供氧气，而门静脉汇集消化道、脾、胰、胆囊的全部血流，是肝的营养输送血管。上世纪50年代，人们发现，那些异常生长的肝细胞癌瘤体有90%以上的血供来自肝动脉，正常肝细胞则主要由门静脉供血。此外，肝肿瘤的微血管密度比周围正常肝实质密度高3～200倍，会有更多局部血液被截留。这一特殊的解剖结构为肝癌治疗提供了一种新思路：如果能有选择地阻断肝动脉，或许可以“饿死”肿瘤。同时，由于栓塞后的血流可以使高浓度的药物在瘤体附近停留更长时间，人们又在明胶海绵等栓塞剂上叠加化疗药物，形成“载药微球”，既能减少瘤体血供，又能使化疗药物在肿瘤局部缓慢、持续释放，进一步杀伤肿瘤细胞。这种被称为“经动脉化疗栓塞术”（TACE）的技术如今已成为肝癌的重要治疗方法之一。

肝动脉的特性还启发了另一种疗法。常规放疗中，需要超过50Gy的放射剂量才能杀灭癌细胞，肝脏可接受的推荐放疗剂量却只有35Gy，这限制了放疗技术发挥作用。1965年，美国外科医生阿里尔（Ariel）等研究人员通过介入技术，将一种比发丝直径还小的钇[90Y]放射微球输注给10名无法手术的原发性肝癌和胰腺癌患者，通过肝动脉，微球嵌入肿瘤的血管床，一刻不停地对其进行近距离辐射，却不会损伤正常肝细胞。最终，他们中大部分人都出现了癌肿瘤缩小、疼痛减轻的效果。进入21世纪后，多项荟萃分析证明，这种后来被称为“选择性内部放射治疗”（SIRT）的方法虽然在提高患者的存活期上尚无确切证据，但与普通的肝动脉栓塞术相比，受试者的疾病进展速度显著放缓，腹泻减少，生活质量改善，一部分人甚至实现了肿瘤降期，这意味着他们重新获得了手术治疗的机会。2002年，一款SIR-Spheres树脂微球获得美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准，用于治疗不可切除的肝转移癌。

尽管对这些一无所知，甚至不能很肯定地发出“钇”的读音，李萍还是被新闻里“高效控制”“治愈”等充满希望的词语感召，当即让儿子在手机上挂了号。第二天，母子二人从河北启程抵达北京。她走进诊室后提出的第一个疑问是：“钇[90Y]，我们能做吗？”限制

中国是肝癌高发国，每年肝癌新发病例数占到世界病例总数的一半以上。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年中国肝癌新发病例数41万，死亡人数37万，是名列第二位的肿瘤致死病因。

国内肝癌的高致死率主要与确诊情况相关。肝脏是一个“沉默”的器官，在从一个异常增殖的细胞成长到可被感知癌肿的两年时间里，只有少数患者有食欲减退和腹痛症状。因此，到首次确诊时，80%的患者已经处于中晚期，错过了手术切除的最佳时机——这时候留给他们的选择不多。最好的方式自然是肝脏移植，但这意味着至少数月的漫长等待，即使不谈手术费用的高昂，相比晚期患者半年到一年半的生存期，等待时间依然算得上奢侈，能顺利等到手术完成的患者有限。其他的方法就不能算作“根治手段”了，比如采用微波、超声、激光等方式直接杀灭肿瘤细胞的局部消融治疗，还有之前提到的介入栓塞技术和外放疗。最后，当所有的外科、准外科手段都派不上用场时，患者会进入“系统治疗阶段”，接受常规“靶向+免疫”治疗，但如果患者未携带某些突变，没有免疫治疗相关标志物指征，那么效果并不明显。

据《柳叶刀》2018年发布的全球18种主要癌症生存趋势的监测报告，10年间，中国肝癌的5年生存率仅从2000～2004年时的11.7%上升到2010～2014年的14.1%，进展远低于其他类型的癌症。肝癌治疗领域迫切需要新技术，尤其是对那些时日无多的晚期患者来说。

但在近20年的时间里，与钇[90Y]相关的栓塞疗法始终没有进入中国的医疗实践。上世纪90年代，上海建筑材料工业学院玻璃二系、中国原子能科学研究院同位素研究所及上海医科大学中山医院曾经合作研制过钇[90Y]玻璃微球，但“当时微球生产的工艺不成熟，无法进行商业转化，对研发打击较大”，董家鸿院士团队成员、北京清华长庚医院肝胆胰中心副主任冯晓彬对本刊记者介绍。

更重要的是监管问题，冯晓彬说：“我国药品监督机构对放射性产品的监管十分严格，按照之前的分类界定，钇[90Y]微球进入国内市场必须以放射性药品的形式进行申报。”但在美国、澳大利亚、加拿大等国家，它是作为医疗器械注册上市的。监管和分类体系无法兼容，导致医疗机构在进行进口申报时，无法填写其作为药品所需的药代动力学和药效学研究，自然拿不到合规批文。

转机出现在2018年。当年6月，远大医药联合鼎晖投资，以19亿澳元（约95亿元人民币）收购了SIR-Spheres(r)钇[90Y]树脂微球的生产商——澳洲Sirtex公司，钇[90Y]获得进入中国市场的机会。两年后，远大医药宣布该产品完成申报，同年进入国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》。

监管问题则通过“特许准入”的方式在海南省得到解决。2018年后，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（下称“乐城先行区”）先后取得了临床急需进口医疗器械和药品的审批权。在2020年的一次采访中，乐城先行区管理局局长顾刚向媒体介绍了创新药物的引入流程：“由医生或患者或厂商提出新药申请，首例使用要举办产品说明会；由海南省药监局组织相关专家完成药物评审，审批完成后，新药就可以由代理商进口到保税仓，等患者就诊时可以直接匹配使用。”到2021年，园区内使用未在国内上市的抗肿瘤和罕见病药械达到135种，涉及心脏起搏器、人工角膜、人工耳蜗等多个前沿领域。

下一个就是钇[90Y]。9月15日，海南省药监局等三部门印发《为进一步优化监管服务支持海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区高质量发展若干措施的通知》，提出“对于境内外管理属性不一致的临床急需进口药品医疗器械，按境外批准的属性管理”，至此，钇[90Y]树脂微球作为“涉核药械组合”正式获得入境申报身份。幸运儿

2021年9月28日上午10点22分，一枚穿刺针从城先生右腿腹股沟中动脉搏动最强处插入，他将是国内第一例接受钇[90Y]树脂微球治疗的患者。

城先生今年34岁，2019年在单位体检时发现肝部有小肿瘤，当时他和家人不以为然，但到2021年再次体检时，初诊的“血管瘤”已经变成巨大肿块，他被确诊为原发性肝癌（CNLC Ⅲa期），超出各项肝癌肝移植标准，同时因切除后预留肝体积不足40%而失去手术机会。

自2018年Sirtex公司进入中国市场，学界对钇[90Y]树脂微球的研究开始稳步增长。2019年，北京清华长庚医院肝胆胰中心董家鸿院士团队将其作为治疗肝胆恶性肿瘤的新技术展开探索，当手术终于可以在国内落地时，这个团队成为了首例手术的担当者。

首先是招募筛选患者。冯晓彬告诉本刊记者，医生需要通过前期检查结果判断肝内肿瘤的大小、数目和分布情况，考量是否有肝外转移，有没有向外生长的外生性表现，有没有肿瘤破裂。“总的原则是肿瘤体积不超过整个肝脏体积的50%，否则对患者的肝脏而言、对承受射线的医生而言都是一种负担，同时也会影响手术的速度和疗效。”随后需要对患者的肝肾功能进行综合评估，要求肝功能达到Child-pugh B级以上，不能有顽固大量的腹水、重度黄疸、低蛋白血症、凝血功能障碍等影响预后的因素。最后是患者的基本体能状态，“完成手术要在多地辗转，涉及三家医院，必须考虑他的行动能力和承受能力”。当然还有手术费用问题。此前内地居民赴香港完成同类手术大概花费35万港元，而此次手术药械到院成本也与此基本持平。

虽然亟待治疗的肝癌患者众多，但能同时满足这么多条件的却并不容易匹配。对患者的招募在五家合作医院展开，经过半年多的初步纳排，北京清华长庚医院确定了两名人选，后又因种种外部因素放弃，最终在陆军军医大学第一附属医院肝胆科的患者遴选中，城先生通过了最终筛选。他年纪不大，全身状况尚可，能在家人的陪同下顺利抵达海南省肿瘤医院完成检查。他的癌灶虽然已经到了晚期，但并没有肝外转移表现。更幸运的是，他的癌肿是一个巨大肿块而非多个散在瘤体，这就为短时间内判断肿瘤主供血血管，迅速完成手术提供了便利。

要知道，留给钇[90Y]树脂微球手术的时间只有两小时。

穿刺针缓缓退出，少量动脉血从后侧喷出，入路通畅。中空穿刺针、导管、血管鞘，最后是一根更细、更柔软的注射药物用的微导管，它一路前行，蜿蜒进入城先生的腹主动脉和肝动脉。在手术台前方显示屏右下角的造影图像上，负责操作的北京清华长庚医院介入科副主任张琳看到，微导管已经精准插到肝脏肿瘤靶血管，可以注入微球了——它装在一个蓝色小药瓶里，外面是带有核素防护的药箱，里面是一个更小的尖底安瓿，盛有20毫升的透明液体，不到人类发丝直径三分之二的钇[90Y]树脂微球悬浮于其中，肉眼看不见。

技术并不复杂，时间才是这次看似常规的介入手术中最重要的东西，也是手术执行团队面对的最大不确定因素。手术最终选定的地点是乐城先行区博鳌超级医院。升级涉核配置、改造病房，甚至设置专用电梯的大工程花费了将近半年时间，配合卫健委、药监局等监管部门的要求，提供资料和协助制定具体政策条款又用去大半年，到2020年团队决定行动的时候，新冠疫情来了。由于在国内只有中国国际航空公司拥有放射性物品运输权限，运输钇[90Y]的班机暂时无法从新加坡直飞海南，这个蓝色小瓶子不得不从北京入关再折返南方。时值中秋、国庆两节间隙，民航系统加强了疫情管控和特殊物品的运输监管，中外航司运营国际客运航班每周仅200班往返，有货运航班的机场则要求全程作业人员固定，运输人员不容有失。在海南，中秋节后受东南气流影响，多地降雨频繁，航班能否顺利抵达，也让团队所有人绷紧了心弦。这中间的种种不确定因素，都可能改变药品活度和剂量。

厂商为钇[90Y]微球预留的药物放射活度是3吉贝克勒尔（GBq），从产生的一刻起，它的衰变就开始了。固定质量的放射性物质，其放射性活度会随着时间的演进而降低。冯晓彬对本刊记者说，厂家前期要根据运输过程预测其最终活度。“衰变过少，高浓度下取药容易失准，导致病人得不到最准确的治疗剂量；衰变过多，物质就会失去辐射能力，药效尽失。拿这次的钇[90Y]来说，它的放射活度只能维持五天。第五天后，钇[90Y]树脂微球就只剩‘微球’了。”9月24日，城先生入院当天，他需要的树脂微球自位于新加坡的生产基地发货，从北京辗转到达海南时是27日深夜。此时，离它的失活期还剩两天。

手术时间也必须严格控制。入院后，城先生曾经历过一次全方位的分子影像学评估，专家团队已经在他身上预演了整个手术过程，他们将对人体无害的99m锝-半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）示踪剂代替钇[90Y]]微球，经股动脉注入癌细胞附近，采用精度更高的光子发射计算机断层显像技术，观察其在城先生肝内的扩散过程。这次预演的一个目的就是确定最佳注入剂量——微球均匀分布于溶液，其活度与剂量正相关，手术一旦超过两小时，取药量就得重新计算，毫厘之差就可能带来正常细胞的损伤，他们必须把技术上的损耗降到最低点。

当天，城先生体内注入的药物放射活度为2.01吉贝克勒尔，符合海外技术团队经过计算后给出的能够完成肿瘤的有效杀伤，同时保证患者安全的有效活度标准。造影视频里，黑色的微导管抖动了一秒，一条彗星样的物质从末端冒出，钇[90Y]树脂微球被注入城先生体内，迅速消失在灰蒙蒙的肝脏里。这段影像在后来被剪入新闻，成为乐城先行区药械引入政策宣传视频中点击量最高的一条。在短视频平台上，数千万人观看它，带着希望点下红心，留言“希望技术尽快普及”。

不到一个小时，手术结束。24小时后血检结果显示，城先生的甲胎蛋白指标（甲胎蛋白是诊断原发性肝癌特异性的标志物）下降了21.8%。“肝癌治疗里，甲胎蛋白降幅这么高、这么快的，非常少见，说明治疗发挥了很好的作用。”海南省肿瘤医院介入科主任牛惠敏说。

10月1日，盖革计数器已无法在城先生体外测到放射性，出于谨慎，团队还监测了他的排泄物，确保不含放射性物质，对环境安全。他可以平安出院了。在海南省肿瘤医院发布的新闻里，城先生连比了两个“V”字手势。接下来的时间里，他还要接受每2～3个月一次的影像学评估和血清肿瘤标志物水平评估，根据肿瘤消退、余肝体积和肝功能变化情况，再安排进一步治疗。而董家鸿团队正在着手研制新的技术标准说明，展开全国范围内的医生培训和技术推广，他们预计3～6个月后将会有更多医院加入钇[90Y]介入治疗的行列。未来

但李萍得到的是一个坏消息——丈夫白平不适合钇[90Y]治疗。

坐在整洁的北京清华长庚医院肝胆胰中心第一诊室里，她和儿子背对紫色的大幅肝胆脾解剖图，直视挂在墙上的观片灯箱。那张黑黑白白的核磁平片最靠下的一格，医生在灰色的椭圆中找到那些更暗的圆圈：“看到了吗？查出来的时候，切已经不可能了，从这儿到这儿，干净的不到30%……病人不在，我就直说了啊！”李萍点点头：“没事儿，您说。”

“嗯，看今年7月的片子，已经出现淋巴转移了。有肝外转移的话，就超出了钇[90Y]的治疗范围。”医生的答复很恳切。

但他同时也给了李萍一丝希望：“钇[90Y]肯定不适合，但这并不代表现在的治疗就不好。仑伐（替尼）吃了一年，维持到现在这个样子已经很棒了，这证明靶向药对他是有用的，可以继续。你也可以考虑再挂一个肿瘤的MDT（多学科诊疗），请专家们一起为你制定一个方案。比如再上PD-1，也可以考虑局部外放疗的可能性。”

医生把那些艰涩的英文名词写在一张白纸上，李萍小心地折好，放在儿子手里。起身前，她又问了一个问题：“大夫，我丈夫的哥哥也是这个病。不过他发现得早，肿瘤还不大，他可以做钇[90Y]吗？”

但医生同样给了否定的答复：“如果能做手术的话，一定优选手术。我不会把钇[90Y]当成肝癌治疗的首位选项。”

在旁听了冯晓彬的一次互联网门诊后，本刊记者发现，这种否定几乎是钇[90Y]咨询门诊的常态。有时候是因为癌灶本身的变幻莫测：一位严重便血的患者和白平一样出现了淋巴转移，在门静脉里也有癌栓；有时候是因为肿瘤过于广泛：一位黄疸患者肝上子病灶太多，无法确保手术时间；有时候是外部因素的干扰：一位患者的肿瘤表面出现了破溃，注射后会引起其他部位的核素损伤；还有更晚期的患者腹水严重，全身状况不佳，无法支持整个手术过程。当然，更莫测的情况也时有发生：一位患者瘤体不大，确诊也算及时，但肿瘤位置太靠近腹主动脉，一旦注射，微球叠加的最大放射量可能会对大血管造成影响。

那天上午，在两名患者之间短暂的连线间隙，冯晓彬总是叹气，“太晚了”，他们中的许多患者可能只剩下不到半年的生存时间。而负责对接门诊需求的小徐告诉我，自北京清华长庚医院10月24日开通肝胆肿瘤钇[90Y]微球咨询门诊以来，每天打进电话的患者都接近三位数，但他们大都无法通过初步筛查，有的人甚至等不到下一次电话随访就已经去世。

体力状态差、肝脏储备有限和广泛多器官转移都是晚期肝癌最常见的结果，同时也是钇[90Y]的禁忌症。一头是终末期病急求医的渴望，一头是作为连接治疗和局部治疗的狭窄机会窗口，这些微妙的错位提醒我们，与幸运儿城先生相比，他们才是肝癌患者，或者说肝癌确诊者中占比更多的那一群人。

时间再次成为我们讨论的中心。2018年《湖北日报》的一则关于钇[90Y]的介绍报道，甚至直接以《“我要活到药品上市的那一天”——聆听晚癌患者的心声》作为标题。三年后，当钇[90Y]微球治疗终于在国内落地，在各类“一根针治愈晚期肝癌”的耸动性报道之下，董家鸿院士的判断显然更有所保留：“部分病例可获得降期作用从而为治愈性手术创造机会。”

冯晓彬更愿意强调机会的意义，他说：“就像我们要去外地开会，但买票需要排队，那我们可以一边在线上把会开着一边等。钇[90Y]就类似这样，给我们达成最终的目标提供了一个新的路径，在这种情况下，它可以作为根治手术的一种替代。还有一种可能性是，也许患者本来不符合切除和移植的标准，但我们‘一炮轰下去’让肿瘤缩小，兴许它就有了转化的可能性，给我们提供更多的选择。”在更前沿的技术突破方面，他们希望通过介入路径的创新和导管材料的更新，实现对肿瘤活性损伤的不同效应。对于那些暂时不适合进行钇[90Y]微球治疗的患者，团队希望经由更多前置治疗，使之发生转化——就像完成一场接力赛。

跑道的最前端，包括他们在内的很多肝胆肿瘤医生还在做另外一件事。6月22日，《中华肝脏病杂志》正式发布了全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目（PreCar）专家组制定的《中国肝癌早筛策略专家共识》，第一次建立起切实可行的、适合中国国情的肝癌筛查、诊疗策略，他们希望建立以年龄、性别、未治疗的慢性丙型/乙型肝炎等为指征的筛选模型，对不同风险程度的人群进行定期筛查，让更多患者在早期被发现。那时，他们的选择会更多，拥有的时间也会更长。

“如果说攻克肝癌是我们未来的预期，那么钇[90Y]就是其中一种更先进的手段。而攻克肝癌需要一个整体的作战节奏，从预防到局部治疗到系统综合治疗，它不是依靠单一技术达成的过程，这仍是一条漫漫征途。”冯晓彬说。

（注:标题和导言等处钇[90Y]均应为钇[90Y]） 手术肝癌肿瘤董家鸿肝癌介入治疗肝癌晚期治疗方法肝癌症状