肿瘤新药竞赛：临床试验的价值

2016年，朱军受邀参加美国血液病学会（ASH）年会。这是全球血液学领域规模最大的国际性盛会，在每年12月举行，有来自100多个国家和地区的近3万多名血液病学家和医疗保健相关专业人士参会，议程涵盖了恶性和非恶性血液病的前沿研究。作为国内淋巴瘤领域的著名专家、北京大学肿瘤医院（简称“北肿”）淋巴瘤科主任、大内科主任，朱军仍然希望能从ASH年会上了解到最新的医学进展。

提到淋巴瘤，很多人比较陌生，它与我们熟知的白血病既有重合，也有不同。淋巴瘤是人体的淋巴细胞病变造成的一种恶性肿瘤，如果这种恶性肿瘤发生在骨髓周围从而引发白血病的话，我们就称之为淋巴性白血病。但引发白血病的也可能是粒细胞，即粒细胞性白血病或骨髓性白血病。因为淋巴细胞主要存在于血液组织的内部，所以淋巴瘤是一种血液肿瘤，而且在全世界范围内都很常见。根据世界卫生组织的统计，全球每年约有35万新发病例，死亡人数超过20万，其中中国每年约有10万名新发淋巴瘤患者，且发病人群越来越年轻化。

在这次年会的一次午餐期间，一个叫汪来的年轻人找到了朱军，请他吃了一块炸鱼，两人聊了起来。汪来是生物学的博士后，在美国拿的学位，当时是创新生物药企百济神州的副总裁，负责整个亚太区的临床研发。他手里有个抗肿瘤药物叫泽布替尼，是一款BTK抑制剂，当时正在澳大利亚做淋巴瘤的一、二期临床试验，并且已经获得了不错的数据。在年会上，朱军也听主持这项临床试验的澳大利亚专家报告了相关结果。

对BTK抑制剂，朱军再熟悉不过了。BTK全称为布鲁顿氏酪氨酸激酶（Brutons Tyrosine Kinase），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。而BTK抑制剂是一种新型的小分子靶向药，它的抗癌原理是与BTK结合并抑制BTK的活性，从而起到对抗肿瘤的效果。

自从2006年美国生物技术公司Celera Genomics设计并合成出第一个BTK抑制剂伊布替尼以来，它在抗肿瘤方面的价值慢慢被发掘出来。BTK抑制剂在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中逐渐显现出优势，因此成为血液瘤市场前景最好的药物。而B细胞恶性肿瘤囊括了大部分的淋巴瘤和白血病，患者人群非常庞大。

在BTK抑制剂出现之前，化疗是治疗这些疾病的标准疗法，但其最大的弊端是会引起较强的毒副反应，给患者带来痛苦，而且面对一些难治型的淋巴瘤，化疗的疗效就会受限。BTK抑制剂作为一种靶向药，可以更加精准地杀死癌细胞，减轻对患者健康机能的损害。2006年，另一家美国生物医药公司Pharmacyclics从Celera Genomics手里买下了伊布替尼的全部开发权益，三年后，伊布替尼在淋巴瘤领域的临床试验相继展开，并且获得了出色的试验数据。2011年，强生公司与Pharmacyclics达成协议，获得伊布替尼在全球血液病市场的独家经销权。2013年11月18日，伊布替尼获得了FDA（美国食品药品监督管理局）的批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。这是世界上第一个获批的BTK抑制剂，它在淋巴瘤领域是一个划时代的药物。

当国外的医院开始用上BTK抑制剂时，作为一个国内淋巴瘤科的医生，朱军只有艳羡的份。虽然近20年来，以化疗为主的传统治疗方式对淋巴瘤的治疗效果得到了不小的提升，但也同时给患者带来了痛苦的毒副反应，而且考虑到肿瘤复发的比例仍然较高，临床医生的武器库仍然需要不停更新。等到4年后，2017年8月，国内患者才可以正式用上伊布替尼。

国外药物进入中国前，要在中国开展注册性临床试验，伊布替尼当时在中国的临床试验，朱军也参与了，但他并不满足于此，“我们一直都是眼巴巴地看着国外的新药做得如火如荼，最后好不容易来到中国做临床试验，批准上市后，我们才能跟着用，永远在人家屁股后面被甩老远”。朱军一直有个梦想，就是做出国人自己的BTK抑制剂来，他不只这么想，也真的努力尝试过。在伊布替尼还没进入国内时，他和北京大学的几个专家也一起做过一款BTK抑制剂，他们还给这个项目取了个代号，叫“PLS”。朱军对这个项目寄予了不小的期望，在上面投入了几年时间，不过，这个药物最终夭折在了早期研究阶段。朱军对此深感挫败。

在2016年底的ASH年会上，汪来向朱军抛出了橄榄枝。他打算把泽布替尼带回国内开展临床试验，做过伊布替尼的朱军是再合适不过的人选。当时，伊布替尼在国内的临床试验已经基本收尾，开始进入国家药监局的审批程序。而百济神州不甘心落后太多，尤其是在中国市场，他们对泽布替尼寄予了厚望。这几乎是背水一战，对这家已经创立6年，在当时还尚未有自研产品上市的创新药企来说，用一纸上市许可来获得市场信心至关重要。

百济神州给泽布替尼的定位是下一代BTK抑制剂，所以，它必须证明自己有超出伊布替尼的地方，否则就难以获得认可。好在泽布替尼在澳大利亚等地的临床试验已经初步验证了它的治疗潜力，朱军对此已经有所了解。所以，他很快就接受了汪来的邀请，成为泽布替尼的二期临床试验项目全国总牵头人和北京肿瘤医院的主要研究者，即临床领域俗称的PI（Principal Investigator）。

药物上市前的临床试验分为一期、二期和三期。其中一期试验主要目的是观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定后续试验的给药方案提供依据；二期试验是在较小的人群当中初步测试药物的安全性和有效性；三期试验是在二期的基础上，进一步扩大样本量，在更大的受众人群中去确认药物的安全性和有效性，为药物注册申请的审查提供充分的依据。抗肿瘤药的临床试验通常是多中心同步进行的，有的还是国际国内多中心，参与的医院众多，受众者人群庞大，整个试验周期需要六七年，甚至10年以上，耗资巨大。对一家创新药企来说，很多时候一两个关键药物的成败就决定了一个企业的未来。从仿制到创新

对汪来和朱军来说，接下来要做的，就是怎样又好又快地做好临床试验。接受了百济神州的邀请后，朱军马上开始组建团队，很快就在全国发动了14家医院参与进来。对于这种多中心的临床试验而言，一个像朱军这样的PI不仅能够把控好研究质量，作为申办方的药企看重的另一点则是他们在学术圈拥有的足够大的影响力，可以更快地发动其他医院的响应。

2017年2月，北京大学肿瘤医院成为全国第一批正式启动泽布替尼临床试验的研究中心。从2017年3月2日第一例患者入组，到2017年9月完成86例患者入组，全国14家中心只用了7个月时间，其中，北肿入组了26例患者，是入组患者最多的中心。朱军介绍说，在淋巴瘤领域，套细胞淋巴瘤的患者相对比较少见，而且入组要求的是既往治疗失败且失败后未用过其他BTK抑制剂的患者，所以能在7个月内完成所有患者的入组，是非常不容易的。

如果是在几年以前，汪来可能也不太敢想把新药先放到国内来做临床。2014年8月，泽布替尼进入全球一期临床试验，选择的试验中心就是澳大利亚。汪来向我解释说，当时选择澳大利亚，首要原因就是国内新药临床试验的审批速度太慢了，“当时的审批管道里积压了一堆仿制药，导致整个审批速度非常缓慢，我们等不了”。另一家生物创新药企江苏康宁杰瑞的董事长徐霆对此也深有感触，他是2010年回国创业的，“我回国前后，一个新药临床试验3年能批下来已经算好的，还有5年不批的，所以没什么人愿意在创新药领域投资，因为你连临床什么时候能批下来都不知道，我怎么给你投钱？”

徐霆和汪来都提到了2015年7月22日这个日子。这一天，国家药品监督管理局发布了《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》，针对长期以来存在于药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，要求对临床试验数据进行自查和核查。重压之下，一夜之间，主动撤回的药企注册申请达到317个，占20%。此后两年，CFDA对35个注册申请不予批准，对涉嫌造假的3家医疗机构立案调查。后来，2015年7月22日这一天被医药界称为“7·22”惨案。以“7·22”为标志性事件，在时任国家食品药品监督管理总局局长毕井泉的推动下，一场大刀阔斧的药政改革拉开了帷幕。

这轮药政改革中，仿制药一致性评价和药品注册审评制度改革是两大重点，国家开始打击数据造假，着重提升仿制药的质量，并且鼓励创新药加速发展。临床试验的审批程序也发生了很大改变，徐霆告诉我，“现在是默示许可制度，一个临床批件报上去，如果审批部门三个月内不否定你，你基本上就可以自己去做了”。

政策大门打开后，资本涌入，抗癌药的竞争开始变得日益激烈起来，泽布替尼与伊布替尼的故事只是其中的一个缩影。在2015年后，创新药很快就迎来爆发，一大批在研药物加速进入临床试验阶段，其中一半以上都是抗肿瘤药物。北肿是国内最权威的几家肿瘤专科医院之一，朱军告诉我，如今每年都有数百项临床试验项目落地到北肿，他所在的淋巴瘤科是该院临床研究开展最成功的几个科室之一，光2020年做上市的新药就有6个，今年他估计还会有三四个新药能上市。而这个数据的背后，是整个北肿淋巴瘤科每年参与过各种临床研究项目（这些项目，主要就是药物的临床试验项目）的患者比例达到了45%——这个数字已经接近欧美国家的水平。

药企之间的竞争对患者来说总是有益的，一方面可以让患者更早地用上更好的药，另一方面国产药的涌现动摇了国外新药的定价权，加上药品采购政策的改革，大大降低了药品价格，减轻了患者用药负担，让更多病人可以用上救命药。

不过，一款新药从进入临床到最终上市要走的道路也并不轻松。对泽布替尼来说也是如此，它的野心是在全球市场挑战伊布替尼的地位，而一款在中国做的创新药要在欧美国家获得批准，试验数据的真实性和可靠性一定会受到更多质疑。这在很大程度上是国内药品临床试验数据曾经造假所种下的苦果。一位临床研究专家说，在很长一段时间里，世界卫生组织在全球范围内集采药品时，中国药企根本挤都挤不进去，而邻国印度能占到近一半的份额。

汪金海是北京赛德盛医药科技股份有限公司的董事长兼总经理，他的公司是做CRO业务的，简单来说就是给药企提供临床研究服务，药企在做完药物的早期研究和设计工作后，可以将临床阶段的研究全部外包给像赛德盛这样的公司，由他们去负责临床试验的开展，其形式主要是派驻CRA（临床监查员）去医院监督和管理临床试验。汪金海也是做CRA出身的，在2010年创立赛德盛之前，他已经在这一行摸爬滚打多年。

汪金海告诉我，仿制药时代的临床试验的确有很多不合规范的地方，研究方案缺少设计，数据采集也很粗糙，甚至是造假。“因为仿制药我是完全照抄一遍就行了，药理机制都是确定的，人家怎么做我怎么做，仿制药的本质就是重复，所以大家对临床试验也不重视。”汪金海说，创新药的时代来临后，大家也不得不对临床试验提出更高的要求了，“创新药的不确定性是远远高于仿制药的，哪怕是me-too药物（特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当），也不是完全照着别人的路子走，还是会有很多新的东西要去验证，所以失败的风险也更大。”

不过，泽布替尼最终经受住了考验。在朱军手里，泽布替尼的二期临床试验进展很快，到2018年12月的ASH年会上，朱军团队就向全世界汇报了泽布替尼治疗复发／难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的Ⅱ期临床研究结果。全球其他试验中心的数据也相继出炉。到2019年8月，泽布替尼开始在美国申请上市，当年11月15日，泽布替尼正式通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤成年患者。这意味着泽布替尼成为第一款完全在中国本土自主研发、获得FDA批准上市的抗癌新药，实现了中国原研新药出海“零的突破”。到2020年6月，泽布替尼在中国也正式获批。

在FDA批准之前，美方派出核查人员到中国的临床试验中心来核查试验数据的真实性和科学性。朱军回忆说，FDA的核查员在现场核查后表示了对他们的称赞。这也是中国临床试验基地首次接受美国FDA现场核查，而且一举打破了国际上对中国临床试验数据不合规范、质量差的固有看法。治疗与研发思路再调整

随着创新药时代的来临，国内临床医生有越来越多的机会参与到药物临床研发当中，一些医院和科室也较早地开始搭建临床研究队伍。以北肿淋巴瘤科为例，朱军介绍说，现在科里一共有30多个医生，被分成了不同的小组，来承担不同的临床研究项目，每个项目组有自己的总负责人，下面还有分组的负责医生，再辅之以专门的科研护士、临床研究助理和第三方机构的CRC（临床研究协调员），从而形成了一套比较完整的临床研究体系。这套体系可以比较成熟地、快速地运转，科里无论资深的还是资浅的医生都有机会参与到临床研究当中，这也让大家都有机会接触到最新的医学知识。

周彩存是上海市肺科医院肿瘤科主任，和肺癌打了几十年交道，但他对新药研发的兴趣依然浓厚。他这两年担任了“KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究”的主要研究工作。KN046是徐霆的公司主推的一款双抗类抗癌药，和泽布替尼一样也是在澳大利亚做的先期临床试验，近两年才回到国内。非小细胞肺癌是KN046主攻的适应证之一，这也是KN046有可能最先获得批准的适应证之一。肺癌在全世界范围内都属于高发癌种，在中国尤其如此，它长期是发病人数最多的癌种。根据最新的统计，全国每年新增发病人数有78.7万人，患者总人数有数百万之巨。作为一种最“大众”的癌症，人们对肺癌的关注远高于其他癌种，新药的研发也起步更早、投入更多，也因此，肺肿瘤科的医生能打出的“牌”也要多一些。

周彩存告诉我，在过去这些年中，肺癌的治疗思路正在经历转向。尤其是在以靶向药和免疫治疗为代表的新的治疗手段出现后，一个显而易见的事实是，患者的生存周期在不断延长。“在以前化疗的时代，我们通常只考虑总体生存率有没有改善，看到最多的指标就是中位生存期延长几个月，如果一个新的疗法能让这个数字延长两三个月乃至半年就算非常好的表现了。到了现在靶向药和免疫治疗的时代，我们不但要看中位生存期和总体生存率有没有改善，我们也非常关心有多少病人能长期生存，也就是五年生存率。你的药好不好，我们会看它用下去以后，有多少病人能活过五年，因为能活过五年我们一般就说是临床治愈了。”

在当下，追求治愈仍然是医生和患者的最高目标。对于主攻儿童肿瘤的沈树红尤其如此，他是上海儿童医学中心血液肿瘤科的主任，虽然和周彩存一样都是在上海做肿瘤医生，但他面对的患者主要是处于生命早期的儿童。“我们即便给他们延长了10年的生存期，比如说一个5岁的孩子延长10年，活到15岁，这对他的人生来说还是太短了，也离家长的预期太远。”所以，沈树红说，儿童血液肿瘤治疗的观念和目标一般而言会和成人不一样，“因为加上儿童对药物的耐受性也比成人要好，恢复比较快，所以我们首先考虑的是治愈，而不仅仅是延长生命，在选择治疗方案的过程当中，也会更激进一些，对疗效方面的要求更高。”

但更多的时候，如何在更好的疗效和更小的副作用之间取得平衡是更现实的难题。考虑到肿瘤患者的基础人群仍然是中老年人，徐霆认为，肿瘤治疗的下一个阶段是从追求高效、延长患者的生存期到注重药物的安全性，提高患者的生存质量。“你想想，现在有越来越多的肿瘤患者预期寿命已经达到了五到十年，而以往大都只有半年或者一两年，这两种情况是完全不同的。未来，我们努力的方向是把肿瘤变成一个可控的疾病，让肿瘤患者能够长期带病生存，让它变成像糖尿病、高血压一样。在这种情况下，患者对生存质量的追求就要超过对药效的单一追求了。”

像周彩存这样的临床医生也开始重新审视和权衡治疗方案的疗效和毒副反应。“以前的病人大部分可能就半年或者一年的生存期，所以我们不太会去考虑药物的毒副反应，尤其是慢性毒副反应，现在不一样了，我们不但要考虑急性毒副反应，还要考虑长期的、慢性的毒副反应。比如说免疫治疗，我们就要关注患者内分泌的紊乱，比如肾上腺皮质的问题，还有其他很多方面的不良反应问题，它不是在我们治疗一两个月后出现，很可能是半年甚至一年以后才出现。”周彩存继续说道，“因为病人活得更长了，有很多原来很少会出现的并发症也可能出现了，比如说脑转移、骨转移、肝脏转移，等等，这些并发症处理不好，那病人原发肿瘤控制得再好，治疗效果还是差。所以，这就给临床试验提出了新的要求，就是评价一个新药的疗效，不只是看原发灶了，还要看它对各种转移有没有效。”“扎堆现象”背后

一个新药的研发不仅需要一两个企业的投入，也需要无数医生、护士、临床研究协调员、监查员，以及众多的受试者的参与。过去，因为长期以来形成的社会心理，患者和家属往往认为参与临床试验就是充当“小白鼠”，参与意愿一直不高。但接受采访的肿瘤医生都发现，近些年，患者和家属对临床试验的态度已经发生了转变，不少患者还会主动来询问是否有临床试验项目可以参与，尤其是那些一线或者二线治疗失败的患者，参与试药往往是他们最后一根救命稻草。

徐霆认为，改变国内肿瘤患者对临床试验态度的原因很多，既包括临床试验规范化的推进，也包括相关的科普教育，但有几个标志性药物功不可没。一个是以CD20为靶点的单抗，用于治疗非典型性的淋巴瘤；另外一个就是赫赛汀单抗，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。这两个药物的国际多中心试验进入中国后，因为疗效显著，备受国内患者的关注，很多人寻求入组机会而不得。不过，影响最大的还是大家眼中的“神药”PD-1，“因为那么多家都来做，而且一出来大家认为是神药，什么肿瘤都能治，大家对接受新药也有了信心，觉得进组以后总是有更多机会被治好，这不仅对病人，对医生的积极性也产生了很大的影响”。

中国肿瘤病人基数大，尤其是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等瘤种，中国一个国家的发病人数有的甚至能占到全球的近一半。对于新药的临床研究来说，数量庞大的患者群体是一个优势，但大家发现，这种优势实际上却难以发挥出来。

中国医药质量管理协会CRO分会秘书长刘春光说，这是因为肿瘤患者都挤到了大城市的大三甲医院，药企也都想方设法到北上广的大医院找大专家来做PI，可大专家又是寥寥无几，下面的医生平时的诊疗工作就已经非常繁忙，能真正投入到临床研究中的时间非常之少。刘春光告诉我，国家监管部门也关注到了药物研发同质化严重的现象，并且制定了一些政策，原则是项目立项要以临床需求为导向。“药物研发在一些机制和靶向上扎堆、一窝蜂的现象，实际上已经对监管部门的审批资源形成了挤兑。国家药监局的一位领导前段时间也抱怨说，‘7·22'之后，中国药品注册审评的队伍从200多人增加到了700多人，但创新药的数量翻了将近10倍，再对比美国FDA，他们的药品审评队伍是7000人，所以审批部门压力也很大。”

汪金海则认为，试验项目扎堆到大三甲医院，客观上也抬高了临床研究成本。“因为病人太难获得了，很多药物又是同质化竞争，挤在一个管道里，所以临床项目要抢病人，导致病人的招募费用高，同时也推高了医院这一块所需的临床研究费用，整个临床研究成本就很高。”汪金海说，近五年临床试验的费用已经上涨了两三倍，肿瘤项目的涨幅更大，可以达到四五倍。据徐霆介绍，目前整个一到三期临床试验做下来，一般需要几年时间，即使不算购买对照药的资金，整体试验成本也至少在两三亿元。但即使做到了第三期临床试验，失败的风险依然不小。“一是有可能做出来不比已有的标准疗法好，而且就算你二期试验的结果比较好，但因为二期的样本量小，有很多不确定因素来影响试验结果。所以一定要充分评估前期临床试验结果，结合生物标志物等研究，合理设计三期临床。比如KN046在启动三期临床之前，已经有超过多个适应症中几百个患者的结果。”

周彩存所在的上海市肺科医院肿瘤科如今每年也有二三十项临床试验。“这对病人来讲是好事，因为他们入组的机会更多了。但从整个医学进步的角度来讲，我们还是要避免扎堆竞争，如果一个靶点有好几十家药厂来做的话，实际上是研发资源和临床资源的双重浪费。所以我们现在选择项目的时候要看这个药物有没有新的机制或者新的理论，是不是存在明显的扎堆现象，假如同样的药物已经很多了，我就会跟厂家讲，你不要做了，做了也没意思。” 三期临床试验癌症药物研发肿瘤临床实验药品临床医生调查朱军淋巴瘤周彩存