患癌焦虑：每个人都需要早筛?

因为一项临床研究，62岁的谢先生成了一名幸运儿。

谢先生患有慢性乙肝和肝硬化，属于肝癌高危人群。2018年，他前往中国科学院大学宁波华美医院（原名宁波市第二医院）就诊，认识了肝病科主任钱云松。在钱云松的介绍下，他加入了一项名为“全国多中心前瞻性肝癌及早期预警筛查项目（PreCar）”的大型临床试验。

这个临床试验希望通过抽取少量静脉血，通过基因检测的方式发现早期肝癌。PreCar项目耗资超过1亿元，由和瑞基因、国家肝癌科学中心及南方医院联合发起，数十家临床中心参与，受试者人数过万。“作为临床医生，我们希望找到一种基于血液检测的方法，把肿瘤的发现时间提前，在肝癌很小的时候就能筛查出来。”钱云松说。

对于医生来说，“揪出”肝癌的常规武器有B超、上腹部CT检查，以及肿瘤标志物血清甲胎蛋白等检测。在2018年11月的入组检查中，谢先生的常规检查结果均为正常，但之后血液基因检测却提示他有肝癌高风险。“这说明他体内可能已经有肿瘤，但是太小，现有的影像学等检测手段尚无法发现。”钱云松说。

2019年6月，第二次检查，除基因检测提示高风险之外，其他检查均为正常。随后，谢先生做了增强核磁共振检进行验证，结果显示没有转癌。

2020年1月，第三次检查，各指标正常。4月，他再次做了增强核磁共振，结果显示肝部有一个直径约2厘米的病变，很可能是肝癌。当月，他做了微创手术，切除了病变组织，病理检测显示为肝癌。

新技术让谢先生逃过一劫，他是钱云松眼里的幸运儿。他所在的医院有800名患者加入了PerCar项目，其中绝大部分是肝硬化病人，在这些肝硬化病人中，已经有接近30例进展到肝癌。

中国有1亿左右乙肝病毒感染者，约90%的肝癌患者都有乙肝病毒感染的病史，70%～ 80%有肝硬化病史。“肝炎－肝硬化－肝癌”被称为肝脏癌变“三部曲”。对于70%～80%的肝癌患者来说，一发现即是中晚期，很多病人失去了手术等根治性治疗的机会。对这些人而言，肝癌意味着形容枯槁、面色晦暗发黄、无休止的腹痛、反复发热、大量腹水导致“腹大如鼓”……病人受尽折磨，倾家荡产，最终也难逃厄运。

数据表明，晚期肝癌的5年生存率只有20%左右，而早期/极早期肝癌的5年生存率超过64%，甚至可以实现临床治愈。晚期肝癌的平均治疗费用动辄几十万元，而早期肝癌治疗可能只需几万元。

目前，肝癌筛查的常规方式是通过B超和肿瘤标志物（甲胎蛋白等）检测，针对不同情况还会增加其他分子标志物、CT以及核磁共振检查。“B超方便、无创，但是检查直径1厘米以内的肝癌有漏诊的风险；核磁能发现直径0.5～1厘米的小结节，但有时无法判定是良性还是恶性。” 

肿瘤标志物也只能用于辅助诊断。很多肿瘤患者体内的甲胎蛋白含量会增加，但部分肝癌患者甲胎蛋白含量本身就不高。所以，临床诊断会结合一些别的指标，比如甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原等，但即便这样依然存在漏诊、发现即为中晚期等情况。

对于中国这样一个癌症大国《2020年新发癌症病例457万例，死亡病例300万例，占全球癌症死亡总人数30%》来说，迫切需要一种更精确、更方便的肿瘤筛查方式。2020年，鹍远基因CEO张江立曾预测，癌症早筛是一个承载“4亿中国人的患癌焦虑、千亿蓝海的新市场”。他认为，中国每年新发的癌症患者是400多万，病人背后可以筛查的健康人群数量是4个亿。以此估算，中国癌症筛查的市场天花板高达千亿元。液体活检时代即将开启

基因检测技术的进步正在让期望变成现实。过去10年中，基因测序技术和设备发展速度极快，测序成本以超越摩尔定律的速度下降，这使得整个领域看起来像是一场疯狂的竞赛。

最早的时候，一代测序技术是一小段一小段的检测DNA，速度慢，获取的数据量少，成本高。二代测序技术（NGS）则有了较大突破，实现了高通量测序，能够同时对上百万甚至数十亿个DNA分子进行测序，耗时短，成本低。目前，NGS技术应用更广，在其多项应用中，肿瘤基因检测被认为是未来市场需求最大的应用领域。

肿瘤就像一个器官，不断有细胞生长，也不断有细胞死亡。癌细胞死亡过程中，会将DNA片段释放到血液中，被称为循环肿瘤DNA（ctDNA）。它们的数量非常少，而且越早期越少，这就需要有非常精准的技术把它们从血液中找出来。NGS技术可以“抓到”血液里漂浮的微量循环肿瘤细胞，通过分析它们来判断肿瘤的特性，包括基因突变情况。这有点类似在大街上抓黑社会小喽啰，通过审问他们，来分析坏人老巢的情况。

传统的分析方式是通过手术或穿刺获得肿瘤组织，被称为组织活检。这是一种有创检测，对操作和取样要求极高，有的患者由于身体原因并不适宜做手术，或者即便手术、穿刺也无法获取足够的样本量用来判断肿瘤特性。而通过血液来分析癌细胞的技术叫“液体活检”，优势在于操作简便，能重复取样，被《麻省理工技术评论》评为2015年十大突破性技术之一，是目前肿瘤学研究中最热门的一个趋势。

肝脏是一个和血液密切相关的器官，有很多血管进出，肿瘤组织释放到血液里的信号相对较多，血液检测更有优势。

“目前，这个行业发展最快的是美国和中国。美国的早筛研究集中于肺癌、结直肠癌、乳腺癌等，他们没有选择肝癌的原因是因为美国的肝癌患者数量相对较少。中国占了全世界一半以上的肝癌人数，中国的企业有责任研究肝癌。”周珺表示。和瑞基因的PreCar项目就是希望通过血液检测，来寻找早期肝癌细胞的蛛丝马迹。

“虽然癌症发病率越来越高，但从全体人群来看，癌症患者依然占少数，如果想看到足够多的阳性患者，必须有一个足够大的人群队列实验。一般而言，如果想注册成可以在健康人群中使用的早筛产品，人群队列大还不够，还需要明确队列的性质，也就是要完成大规模的前瞻性队列验证。”周珺说。

简单来说，前瞻性队列研究针对的是真实世界中无症状的人群。相比回顾性队列研究，前瞻性队列研究随访时间长，花费多，难度大。尽管药监部门并没有规定癌症早筛产品必须做什么样的研究，但是前瞻性队列的临床试验可以为产品提供最可靠、最有说服力的证据，企业为了证明产品的有效性，必须走这条路。根据不同癌种的特性以及发病率，此类研究样本需要几千至上万不等，再加上随访数年，投入达数千万或以亿计。

目前，PreCar项目访视数据已近2万人，阳性转癌的患者目前为100多例，其中95%都是肝癌早期。而另一家基因检测公司燃石医学的多癌种早筛研究，也于2020年5月开展了大规模前瞻性多癌种早检临床试验“PREDICT”研究，由复旦大学附属中山医院牵头，中国科学院樊嘉院士担任主要研究者，预期纳入超过14000例受试者，2023年才会出结果。截至目前，燃石医学在9个主要癌种中开展了近20项早检相关研究，积累了8000余份样本。

多癌种早筛，也就是一管血检测多种癌症。燃石医学的首席运营官揣少坤认为，“单癌种早筛针对的是某一类的高危人群，但是绝大多数人都不是某个单一癌种的高危人群，单独去做某个癌种的筛查，不管是从卫生经济学也好，还是从个体获益来看，都不是最理想的情境。当多癌种检测性能不低于任何一个单癌种检测的时候，多癌种平行检测的筛查方法一定会成为主流”。

多癌种早检的商业化路径更为艰难。“首先它的开发难度更大，不光要告诉受试者有没有得癌症，还要明确分辨出癌症来自哪个器官；其次，在多癌种早筛领域的临床开发和注册路径上，没人知道什么样的性能是可以让产品获批的性能，什么样的队列是可以让产品获批的队列，有很多工作要摸索。”揣少坤说。

目前，一些癌症有筛查手段，比如肺癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肝癌等，虽然并不令人满意，但经验证有效，比如低剂量螺旋CT能降低20%的肺癌死亡率；还有一些癌症，比如卵巢癌、胰腺癌、食管癌等，目前完全没有筛查手段，大部分患者一发现就是晚期。“对于有筛查标准的癌症，血检产品需要证明跟现有筛查方法的性能或临床有效性近似甚至更好，可能和既有的筛查方法形成互补。而对于没有筛查方法的癌症，血检产品可以弥补如今的空白。不管是临床试验还是审批，都需要差异性的设计考量。”揣少坤说。过犹不及

新的液体活检早筛和已有的筛查方式将形成互补，但是互补效应在真实世界里会是怎样的情形？揣少坤认为，还需要多方面进行验证。

以肺癌为例，现有的肺癌筛查手段低剂量螺旋CT灵敏度非常高，几乎不会漏过任何肺腺癌，也就是肺部阴影或者叫肺部结节，但是假阳性高达96.4%，也就是说96.4%的结节是良性非钙化结节，而非恶性肿瘤。

肺癌领域专家、广东省人民医院吴一龙教授认为，肺癌领域理想的肿瘤早筛产品，主要在于特异性要高，而非敏感度高。特异性和敏感度是两个专业词，其中特异性与筛查过程中出现的假阳性相关，如果100个健康人中，有10个健康人被误诊为阳性，即特异性为90%；而敏感度指的是筛查中的检出率，如果100个癌症患者，能够检出90个，即敏感性为90%。

“敏感度越高，意味着筛出的肿瘤患者越多，但并非越多越好。因为剂量螺旋CT的敏感性已经很高，新的筛查产品的特异性至少要在95%以上才不会导致误诊。”吴一龙说。

他认为，目前临床上绝大部分肺部小结节可以判断良恶性，这取决于医生的经验，经验越丰富的医生，判断力就越强。除此之外，还可以依靠人工智能技术进行判断。“至于说用基因检测技术来判断肺部小结节究竟是良性还是恶性的问题，是基因检测公司喜欢做的事情，一般的临床医生对此持怀疑态度，因为依据NGS技术来判断良恶性问题，目前还没有经过临床验证，并且这样的研究非常难做。”

 对于早筛，吴一龙一直持谨慎态度。“大部分低剂量螺旋CT检查出来的结节都是良性的，但查出来结节的人很多都有非常大的心理负担，对家庭和社会造成了很大影响。NGS早筛也会面临同样的问题。” 

关于肿瘤早筛，一直有一些争议。有些癌症通过早筛诊断率升高，但死亡率并没有任何降低。比如韩国，21世纪初医生开始积极筛查甲状腺癌，首尔的初级保健办公室配备了小型超声设备，医生们进行培训，以发现疾病的最早迹象。当发现可疑的结节时，医生对其进行活检，如果病理报告为阳性，则通过手术切除患者的甲状腺。

自此，韩国官方公布的甲状腺癌发病率，特别是一种称为乳头状甲状腺癌的亚型，在全国范围内飙升。到2011年，韩国甲状腺癌的发病率是1993年的15倍，成为全国最常见的癌症。用一位研究人员的话来说，就好像一场“甲状腺癌海啸”突然袭来。数十亿韩元被用于治疗，数以万计被切除的甲状腺被扔进外科垃圾箱。然而，人们死于甲状腺癌的比率并没有改变。

究竟发生了什么？在显微镜下，那些有问题的结节符合甲状腺癌的诊断标准，但是这些甲状腺癌几乎没有引起疾病的倾向。也就是说，这些甲状腺癌恶性程度很低，很大可能不会引起症状或者危及生命。

1985年，芬兰病理学家曾对101名死于和甲状腺无关原因（例如车祸或心脏病发作）的人进行尸检，以确定多少人患有乳头状甲状腺癌。他们把甲状腺切成剃须刀片那样薄，然后在显微镜下观察。令人惊讶的是，他们在超过三分之一的腺体中发现了甲状腺癌。筛查告诉我们癌症的存在，但没有告诉我们为什么有些癌症会扩散并导致病人死亡，而有些癌症却一直安分且温顺。筛查更没有告诉我们，什么情况下并不需要治疗。

除了甲状腺，同样的情况还发生在乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤的筛查中。为了减少过度诊断，医生的建议是一些高危人群定期、有针对性地进行肿瘤筛查，以免过犹不及，造成不必要的负担。尚未盈利的蓝海

至今，通过基因检测进行肿瘤早筛这个领域没有一家公司盈利。此中的先行者——美国生物技术公司GRAIL2019年净亏损2.449亿美元，研发支出总计1.589亿美元。它的前瞻研究规模相当大，其中STRIVE项目纳入了超过10万名健康女性，定期进行乳房X光检查，同时抽血保存样本，随访时间5年。因为乳腺癌在健康人群中的发病率不到1%，所以即使是10万人的研究队列，在长期随访中发现的新发乳腺癌患者可能也就不到1000例。这样的规模对于算法验证来说，也只是刚刚够用。这也解释了为什么筛查产品的临床试验规模要如此之大、投入的研发费用如此之高。

还有一些企业虽然已有营收，却仍长期处于亏损状态。比如美国早筛鼻祖精密医学公司，早在2014年就推出肠癌早筛产品Cologuard，获批3个月后即进入医保。2020年，精密医学实现营收14.9亿美元，其中Cologuard营收8.15亿美元。尽管如此，精密医学依然亏损，因为公司其他产品的研发线在不停地烧钱。

但资本很有耐心。自2016年初成立起，GRAIL已通过风险投资和战略合作伙伴筹集超19亿美元，被称为癌症早筛市场的“资本收割机”。投资者不只包括全球最大的测序公司Illumina和投资机构，还包括腾讯、亚马逊等互联网企业，强生、百时美施贵宝等医药企业。这些机构和企业都看中了GRAIL所在的肿瘤早筛赛道，并且相信GRAIL的商业计划将使其占领这片市场。

GRAIL最初由Illumina成立，因投入巨大，Illumina众筹养儿，GRAIL吃百家饭长大。2020年9月，Illumina为儿赎身，斥资80亿美元收购GRAIL。目前，GRAIL估值已达120亿美元。“对于一家没有上市的企业来说，这是一个天文数字。”周珺说，“早起的鸟儿有虫吃，先发企业已经受到资本市场的重视和青睐。资本的嗅觉非常敏锐，看到了它巨大的前景，也知道必须有巨大的先期投入，才能有未来的产出。GRAIL吸引了很多眼球，更多团队加入了这个赛道。”

2020年3月，GRAIL公布了其多癌种早筛试验的验证数据，表明其技术可以通过抽一管血检测出50多种癌症，包括乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、淋巴白血病、多发性骨髓瘤和胰腺癌等，包括一些目前没有任何筛查方法的癌种。此项筛查的假阳性率不到 1%，这意味着每100名健康受试者中只有不到一人被错误地给出阳性结果。另外，该检测还能以93%的准确率确定癌症在体内的器官来源。

2020年11月，GRAIL宣布与英国国民医疗服务体系（NHS）合作，从2021年开始，通过Galleri为约16.5万英国人提供多癌种液体活检早筛检测，并在2024～2025年扩大至100万人。Galleri是GRAIL开发的一款血液早筛产品，近日在美国上市，作为实验室检测服务（LDT）用于50岁以上的无症状人群的癌症筛查。目前，它的作用是补充而非替代传统的筛查。

LDT这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤伴随诊断及早筛，通过院内取样、院外检测，企业实现收费和盈利。若早筛早检试剂盒获得药监部门批准的IVD（体外诊断）证书，则可进入医院采购名单，就能成为医院常规检测项目。

“LDT的优势在于能实现从实验室到病床的快速转化，劣势在于对公司来说有很大的局限性，不利于产品销售，所以检测公司都希望尽快IVD。IVD后，销售推广受限更小，可以直接向医疗机构销售，才有望纳入医保。”一位业内人士表示。

目前，绝大多数癌种的基因检测早筛技术仍停留在基础研究和早期研发阶段，临床转化成熟的产品有限。全球获得监管方审批上市的IVD产品仅有3款，均针对结直肠癌。其中美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了两款癌症早筛产品，包括精密科学（Exact Sciences Corp）公司的Cologuard和德国分子诊断公司Epigenomics的Epi proColon。与传统肠癌早筛技术相比，Cologuard对各阶段肠癌患者的筛查敏感度都高于粪便隐血检测；与肠镜检查相比，Cologuard具有非入侵性的优势，并且可以自己在家取样。因此，Cologuard在进入美国医保后迅速获得市场和用户的青睐。

另外一款是国内诺辉健康的结直肠癌筛查产品常卫清，所使用的技术和Cologuard一脉相承，多项指标甚至优于Cologuard的注册临床试验结果，适用于“40～74岁结直肠癌高风险人群的筛查”。2020年11月9日，诺辉拿到国内首张癌症早筛产品注册证后，次日便赴港递表。2021年2月18日，诺辉健康正式在港交所挂牌上市，市值突破300亿港元，让癌症早筛热度达至顶峰。“这是一个惊人的数字，资本市场先于老百姓去接受这个事情。”周珺说。

和瑞基因于2020年8月发布自主研发的肝癌液体活检早筛产品莱思宁，特异性97.91%，灵敏度95.42%以上，可以提前6～12个月甚至更早发现极早期的微小肝癌。周珺表示，肿瘤早筛不需要过早发现。“当一个人检测出未来5～10年有患癌的风险，首先这个结果的准确性存疑，其次临床上也没有有效的干预方案，只能算作遗传上的风险提示，这并没有多大意义。”

目前，莱思宁有望助力临床实现肝结节良恶性的精准鉴定。以往，如果患者发现肝内有无法判断良性恶性的小结节，一般会进行随访。如果能通过液体活检技术来辅助鉴别肝结节的良恶性，可以提高临床诊断效率。

除莱思宁外，另外一家基因检测公司泛生子也开发了一款针对肝癌的早筛产品HCCscreenTM，实现了88%的灵敏度与93%的特异性，去年获得了美国FDA授予“突破性医疗器械”认定。泛生子公司CEO王思振说：“这意味着我们将来不仅会在中国展开大面积的应用，技术和产品也能输出到美国及其他国家。”

目前，莱思宁和HCCscreenTM都是通过LDT模式商业化。这两种商品今年打算开展临床试验，推进肝癌早筛试剂盒的注册申报工作，希望能够尽快获批，尽早进入市场。

周珺说：“早筛有个潜在的悖论，肿瘤越小，它所释放出来的信号越少，要求检测灵敏度越高。灵敏度越高，意味着成本越高。与此同时，肿瘤越小，个体越接近一个健康人，对于检测的付费意愿相对越低。”

晚期癌症的基因检测结果用来指导患者用药，药物有没有效果很快就能看到，反过来证明基因检测的有效性。但是对于肿瘤早筛来说，因为绝大多数的受试者都没有肿瘤，所以很难立刻对产品的性能有直观体验。

这些悖论会成为肿瘤早筛产品推广的障碍。“我们需要借助监管以及行业专家的力量，制定行业标准，进行用户教育。”揣少坤认为。

另一方面，目前肿瘤早筛产品的价格以千元计，并且需要自费，用户消费升级的驱动力在哪里？受访者均表示，当产品性能达到高水平的同时，企业又能把价格降低到一定程度，才容易让大家接受。检测产品的价格如果降低至千元以下，并纳入医保，是一种比较理想的情况。 癌症肝癌肿瘤肝癌症状癌症基因检测基因检测肿瘤筛查癌症的原因甲状腺癌肝癌晚期症状血液肿瘤