吸烟者的基因指纹

1950年，英国科学家布拉德福德·希尔（Bradford Hill）首次证明吸烟能导致肺癌，但他只是从统计数字中看出了这一点，并没有从理论上把吸烟导致肺癌的机理说清楚，于是很多存有侥幸心理的烟民依然喷云吐雾，满不在乎。

此后，科学家慢慢知道，所有的癌症都是由基因突变引起的。香烟中含有几百种化学物质，其中至少有60种物质具有诱发DNA突变的能力，吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的20倍。科学家还通过基因筛查，发现了好几个肺癌特有的基因突变，并通过统计学方法证明它们都与吸烟有关，但这还不足以让吸烟者警觉，他们会问：为什么有的人吸了一辈子烟都没事？

科学家们被逼急了，决定对吸烟者来一次全面彻底的基因普查，找出香烟在烟民体内留下的所有“指纹”。这个办法貌似笨拙，但只有这样才能彻底弄清吸烟导致肺癌的整个过程和机理。

这个想法说起来容易，但直到基因组测序技术变得快速而又廉价后才有可能实现。英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格学院研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的麦克·斯特拉顿（Mike Stratton）博士领导的一个研究小组接受了挑战，用“大规模平行测序法”（Massively Parallel Sequencing）完成了这一看起来不可能完成的任务。

他们的研究对象是一种名为“小细胞肺癌”（SCLC）的恶性肺癌，这种癌症虽然只占肺癌总数的15%，但癌细胞非常顽固，细胞转移发生得早，化疗效果差，病人的2年存活率不到15%。

研究人员从一位55岁的SCLC患者体内取得癌细胞并培养成永久细胞株NCI-H209，然后又从他本人体内取得“类淋巴母细胞”（Lymphoblastoid），同样制成永久细胞株，后者代表了患者原有的基因型，可以作为对照。之后，研究人员测出了这两种细胞株的所有DNA顺序，并逐一对比。

众所周知，DNA测序本身必然有误差，体细胞的DNA顺序也存在一定的多态性，为了保证测试结果的准确性，研究人员一共测量了1120亿个癌细胞的DNA顺序，以及900亿个正常细胞的DNA顺序。要知道，人类基因组一共只有不到30亿个碱基对，这就是说，研究人员把癌细胞测序重复了39次，正常细胞测序重复了31次。如此庞大的数据量，保证了对比结果具有很高的可信度。

结果令人大吃一惊。这位患者的肺癌细胞基因组一共发生了2.291万个单碱基对突变，另外还有65个基因片段缺失，以及334个基因拷贝数差异和58个基因结构变异！当然这些突变并不都是有害的，多数突变发生在“垃圾DNA”片段上，对细胞没有任何影响。但俗话说得好：常在河边走，哪有不湿鞋。一旦某个要害位置发生了突变，就会导致细胞发生癌变。

通过分析这些突变的位置和类型，科学家证实了以前的一些猜想。比如，大部分致癌物质只会和特定的某一类DNA分子发生反应，导致的癌症具有特异性。烟草中的大部分致癌物都喜欢和DNA链中的腺嘌呤和鸟嘌呤结合，形成聚合物。这种聚合物影响了DNA复制过程，最终导致出错，这就是基因突变的化学机理。SCLC病人当中，TP53基因有80%～90%的可能性发生了突变，RB1基因有60%～90%的可能性发生了突变，这两个突变甚至可以作为SCLC的诊断标记。分析表明，两者都符合香烟致癌的分子特征，可以肯定是由于吸烟所导致的。

这篇论文发表在2009年12月16日出版的《自然》（Nature）杂志网络版上，立刻引起轰动。斯特拉顿教授在接受采访时表示，这项研究将改变我们对待单个癌症的态度，“当我们能够把导致癌变的所有基因突变都找到时，便有可能针对特定的病人开发出专门为他服务的抗癌药”。

不过，外国媒体大都把注意力放到论文结尾处的一个推论上，那就是平均每15根香烟会导致一个基因突变。这个醒目的结论来自一个统计结果，即每天一包烟连抽50年即可导致肺癌（每天两包烟则需要25年，以此类推）。香烟总数除以基因突变总数，便得出了15这个数字。但大家不要忘了，这个突变总数只是针对癌细胞的，事实上还有更多的支气管壁细胞并没有发生癌变，但它们肯定也都产生了不同程度的基因变异。所以说，事实上每根香烟都会导致一定数量的细胞发生基因突变，你要是抽烟，就等于把自己生命交给了运气。■（文 / 袁越） 癌细胞吸烟者基因指纹dna科学科普突变理论基因突变肺癌癌症