抗生素时代的终结

2014年8月18日，患有莱姆病的丽莎正在使用抗生素进行治疗

后抗生素时代

咳嗽、头疼、发烧、拉肚子……这些症状我们每个人都经历过，无一例外。它们虽然让人不好受，但没人会因此而认为自己就要死了，只要去医院开点药，通常几天之后就能痊愈。

这是现代社会的常态，我们早就习以为常，仿佛事情就该是这样的。但是，如果你读过几本描写旧时代生活的小说，就会知道这并不是人类生活的常态。比如，美国作家海明威在上世纪30年代撰写的小说《乞力马扎罗的雪》中的主人公仅仅因为在非洲打猎时不慎被树枝刮了一个口子，就不得不痛苦地死去。

这才是人类社会的常态。

我们今天之所以不会再因为一个简单的伤口而送命，完全归功于1928年诞生的青霉素，以及后来陆续发明的上百种抗生素。事实上，如果只统计救死扶伤总人数的话，抗生素无疑是人类历史上最伟大的发明，不仅因为它治好了传染病，直接挽救了无数人的生命，而且因为它的存在使得外科手术、剖宫产和癌症的手术治疗等很多常用的医疗手段成为可能。毫不夸张地说，抗生素是现代医药行业最重要的那根支柱，没有它，其他一切都免谈。

2012年1月21日，柏林市民举行抗议畜牧业和农业使用抗生素的抗议活动

考古研究表明，在抗生素被发明出来之前的数十万年的时间里，人类最大的死因是传染病。在那个黑暗的旧时代，肺结核、黑死病、伤寒、败血症和淋病等数十种常见传染病几乎就是死亡的同义词。正是因为对这些传染病束手无策，我们的祖先绝大多数都英年早逝，根本就活不到能得癌症或者心脏病的年纪。那时的人类社会婴儿死亡率极高，逼得育龄妇女必须不停地生育；中老年人比例很低，很多宝贵的知识和人生经验得不到有效的传承；青年人虽然可以依靠自身的免疫系统和病菌斗个平手，可一旦不幸染上某种厉害的病菌，仍然难逃一死。

抗生素被发明出来后，这种状况终于有了实质性的改变。如今，起码在中等以上发达国家（包括中国），细菌性传染病不再是一种致命的疾病，人类的平均寿命有了巨大的飞跃，社会结构也因此而发生了根本性的变化。这就是为什么历史学家普遍认为1928年是人类发展史上的一道分水岭，此前的数十万年都可以称之为前抗生素时代，1928年之后，人类正式进入了抗生素时代。

但是，这个抗生素时代甚至没能坚持100年就有可能寿终正寝。2014年4月30日，世界卫生组织（WHO）发布了一份关于抗生素问题的调查报告，为全人类敲响了警钟。这份报告所引用的数据来自全世界114个国家，涵盖91%的人口，是世卫组织历史上引用数据最多、数据来源最全面的一份关于抗生素滥用问题的全球性调查报告。

这份报告首次指出，因为致病微生物对抗生素产生了耐药性，地球已经进入后抗生素时代，那些在几十年前就已有办法对付的普通感染（比如肺炎或者拉肚子），以及一些轻微外伤和小手术等都将再次成为人类的致命杀手。

换句话说，海明威小说中描写的那个可怕的旧时代又回来了。

世卫组织的这份报告强调，这场抗生素危机是全球性的，没有哪个国家能够幸免，只是因为经济发展水平和人口密度差异等原因，不同国家遭受的损失略有不同。根据一项保守的估计，目前全世界每年至少有70万人死于耐药性造成的感染，其中美国每年平均死亡2.3万人，欧盟则为2.5万人。世卫组织的报告估计，如果这种情况持续下去的话，到2050年时全球每年都将有1000万人死于耐药菌导致的各种传染病，其中中国每年将有100万人死亡，印度的数字则为200万，非洲的情况只会更糟。

耐药性造成的经济损失更是惊人。2014年7月，英国首相卡梅伦委托前高盛集团首席经济师吉姆·奥尼尔（Jim O'Neill）牵头组建了一个研究小组，针对上述问题展开研究。2014年12月11日，该小组将研究结果写成报告提交给了英国政府。根据这份报告的估算，到2050年时全球经济将因耐药性的爆发而累计损失100万亿美元！要知道，目前全世界每年的GDP总额仅为70万亿～75万亿美元，100万亿这是个惊人的数字。

更令人惊讶的是，100万亿这个数字只考虑了耐药细菌给医疗系统造成的额外经济负担（比如多重耐药肺结核患者必须使用多种更加昂贵的高级抗生素），并没有把耐药性造成的社会影响计算在内。如果再把病人因为病菌耐药而导致的工作损失计算进去的话，经济损失总数很有可能会加倍，达到200万亿美元之多。

“如果仅从短期效应来看，耐药性问题比气候变化对于人类社会的影响还要大。”奥尼尔在评价这份报告时说，“我们绝不能任由这件事变成现实，尤其是‘金砖四国’（巴西、俄罗斯、印度和中国）和‘薄荷四国’（墨西哥、印度尼西亚、尼日利亚和土耳其）这几个人口众多的发展中国家更是必须小心对待。”

2002年1月14日，阿富汗喀布尔动物园一头亚洲黑熊鼻子受伤感染，世界动物保护协会的国际

这两份报告都指出，如果我们及时做出反应，全球协作共同攻关，还是有可能解决这个问题的。其中最关键的一条就是合理用药。世卫组织很早就提出过一句口号：今天不合理用药，明天将无药可用。这里面的道理看似很简单，但操作起来障碍重重，原因在于很多人都对抗生素存在某种程度的误解，在这种情况下，合理用药便成了一句空话。

抗生素的误区

在讨论合理用药之前，先来明确一下抗生素的定义。广义地说，这是一类可以用来对付微生物的化学药物，包括细菌、病毒、支原体和寄生虫在内的各种体积微小的致病因子都可以是它的作用对象。世卫组织的那份报告里用的就是这个广义的定义，英文叫作Antimicrobials，也可以翻译为“抗微生物药”。

但是，一般人提到“抗生素”这个词，指的都是狭义的概念，即专门用来对付细菌感染的药物，英文叫作Antibiotics。我们去医院开的抗生素，包括青霉素、红霉素、头孢霉素、庆大霉素……都是只针对细菌的狭义的抗生素，对病毒性感染没有任何疗效，所以说普通感冒患者或者流感病人吃抗生素是没用的。另外，细菌感染最常见的症状是发炎，因此有人将抗生素和消炎药混为一谈，这也是非常错误的。真正的消炎药指的是阿司匹林和布洛芬这类能够抑制免疫系统功能的药物，这些药只能减轻炎症症状，对于病菌本身没有任何抑制作用。

抗生素按照作用方式的不同可以分为两大类，一类能够直接杀死细菌，常用的青霉素、头孢霉素和高浓度的克林霉素等都属于这一类。另一类只能抑制细菌的繁殖，不能直接将其杀死，大环内酯类抗生素，比如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等都属于这一类，低浓度的克林霉素也可归于此类。理论上讲，这两类抗生素都可以用来对付细菌性传染病，但因为作用机理不同，使用上有些细微的差异。比如第二类抗生素一定要坚持服用到病菌全部被清除出体内为止，否则的话，蛰伏在体内的细菌就会重新开始繁殖，病情很容易出现反复。

抗生素除了对细菌有毒性之外，还必须对人体无害，这在生物学里称为“选择性”。选择性是一切药物必须拥有的特征，否则的话杀敌一千自损八百就不合算了。事实上，抗癌药的研发为什么那么难？原因就在于癌细胞和人体细胞几乎完全一样，很难找到只杀癌细胞却不伤害正常细胞的化学物质。相比之下，细菌属于原核生物，进化上和哺乳动物相差甚远，很多地方都和人类细胞不一样，这就给抗生素提供了很多可以利用的靶点。比如细菌有细胞壁，人体细胞没有，青霉素干扰了细胞壁的合成途径，导致细菌死亡，却对人体无害。再比如，细菌的核糖体也和人的不一样，同样是抗生素的好靶点。核糖体是生产蛋白质的工厂，如果核糖体被破坏，新的蛋白质就无法合成。链霉素、红霉素和阿奇霉素等都是通过破坏细菌核糖体来抑制细菌的，人体细胞基本上不受影响。

我们习惯于把自己看作地球的主人，但无论从历史还是从细胞总数的角度来衡量，微生物才是生物圈的霸主。为了争夺有限的自然资源，微生物每时每刻都在相互竞争，这场战争已经进行了30多亿年，所使用的武器就是抗生素，这就是为什么目前市面上已有的抗生素当中至少有四分之三都是从土壤中筛选出来的原因，大自然就是一个最好的抗生素资源库。

有矛就会有盾，有毒药就一定会有解药，这是生命最本质的特征。为了对付抗生素，细菌们早就进化出了各式各样的防御武器，因此也就具有了我们常说的耐药性。双方的这场战争一直在进行着，没有丝毫停止的迹象。一方面，抗生素的种类不断翻新，另一方面，耐药性也在不断进化，双方此消彼长，维持着一种动态的平衡。这种状况是达尔文理论早就预言了的，不以人的意志为转移。我们所能做的只是延缓耐药性进化的速度，延长现有抗生素的使用寿命而已。换句话说，目前市面上所有的抗生素迟早都会被淘汰，没有例外。如果没有新抗生素出现的话，后抗生素时代肯定会到来，只是早晚的问题。

按照作用机理的不同，细菌耐药性大致可以分为三类。一类是改变抗生素的靶点，比如改变细菌细胞壁或者核糖体的结构，使之不能被现有抗生素破坏。一类是改变细菌膜蛋白的结构，减少甚至完全阻断对抗生素分子的吸收，使之不能进入细菌体内，因此也就无法造成伤害。还有一类就是干脆进化出一种酶，直接把抗生素分解掉，比如β-内酰胺酶（β-lactamases）就可以把青霉素分解掉，因此这个酶就成了衡量青霉素耐药性的指标分子。

虽然机理各不相同，但耐药性只能通过改变基因顺序，从而改变细菌蛋白质的结构来实现。细胞内的其他组分，比如碳水化合物和脂肪等都不太可能是耐药性的直接靶点，这一点也是生物学基本原理所决定的，没有例外。

细菌耐药性有三个显著的特征值得拿出来细说。首先，耐药性和抗生素一样，也是有选择性的，不可能出现一种对所有抗生素都耐药的细菌。媒体这几年特别喜欢报道的所谓“超级细菌”并不是刀枪不入的，而是说它们能对抗很多种常用抗生素，比较难以对付，如果科学家们能够发明出新的抗生素，还是能制服它们的。其次，耐药性是有代价的，获得了耐药性的细菌往往需要消耗更多的能量，因此会比普通细菌长得慢，一旦抗生素被拿掉，选择压力消失，普通细菌很快就会占上风，从而把耐药菌排挤掉，这就是为什么滥用抗生素会加快耐药性的产生和蔓延。第三，耐药性最主要的产生途径是基因突变，而基因突变的概率和细胞分裂速度成正比。细菌的繁殖速度远快于人类细胞，很多病菌每半个小时就可以繁殖一代，因此细菌耐药性的生成速度和扩散速度都非常快，人类的免疫系统跟不上细菌变异的步伐。另外，细菌还可以通过一种叫作“质粒”（Plasmid）的环形DNA来获得耐药性。质粒体积很小，可以很方便地在不同细菌之间流动，如果某个质粒携带有一种编码耐药性的基因，比如编码β-内酰胺酶的基因，那么这个耐药基因便可以通过这个质粒迅速传播开来，让周围环境里的所有能够接收这个质粒的细菌都立刻获得对青霉素的抵抗力。

从这三个特征可以看出，要想减缓细菌耐药性的产生速度，最根本的办法就是减少抗生素的使用。那么，全世界每年生产的抗生素都被用到哪里去了呢？答案不是医院，也不是药房，而是肉食动物的养殖场。据美国食品和药品管理局（FDA）的统计，光是美国境内的养殖业每年就要消耗3000万磅抗生素（约等于1.4万吨），大约相当于美国全国抗生素年消耗量的80%。中国没有兽用抗生素的准确数字，但据估计其比例应该和美国差不多，至少在80%以上。

养殖业的困境

抗生素早在上世纪40年代就被美国农民们用于养殖业了，几乎和人类使用抗生素的历史一样长。早期抗生素非常昂贵，只被用于治疗患病的大牲口，比如奶牛。其实奶牛原本没那么脆弱，但因为科学家们培育出了高产奶牛，挤奶次数太过频繁，乳头挤破后很容易患上乳腺炎，这才需要抗生素治疗。从这个例子可以看出，抗生素之所以用得越来越多，和养殖业追求低成本高产量有很大关系。

如果抗生素没有完全代谢干净就出栏（或者产奶），抗生素便进入了人类的食品当中。“中国市场上曾经卖过一种‘无抗奶’，商家号称奶里没有抗生素，可以用来做酸奶。不过我们后来发现有很多商家作弊，往奶里加酶，把抗生素水解掉，以此来逃避检查，所以国家食品药品监管总局把这种产品禁掉了。”中国食品药品检定研究院抗生素室主任胡昌勤对本刊记者说，“其实国外的奶牛饲养场也用抗生素，但是人家管理严格，只用半衰期短的抗生素，而且必须等过了代谢期，抗生素都被代谢掉之后才允许上市。”

胡昌勤说，国外牧场普遍实行人畜分离的政策，人用抗生素尽可能不做兽用。在使用抗生素时也会尽量遵循自低向高的原则，先用低端抗生素，不管用了再用高级抗生素。其实这些政策中国也都有，但国内奶农大都是散户，很难统一管理，执行得很不到位。

“中国农民不管这套，人用什么牲口用什么。”胡昌勤对本刊记者说，“农业部的人对我说，有些农民把自家的大牲口看得比人都重要，如果用低端抗生素导致死亡，他们会跟你拼命的。”

美国宾夕法尼亚州一家火鸡养殖场的负责人表示他们在火鸡饲养中未用抗生素

不管怎样，抗生素毕竟是用来治病的，牲畜得了传染病后用抗生素治疗理所应当，禁止是没有道理的。养殖业最大的问题不是治疗用抗生素，而是健康的家禽家畜也被喂了大量抗生素，这才是抗生素使用的大头。这么做有两个原因：第一，现代饲养场的动物密度都非常大，一旦有一只得了传染病就会迅速蔓延开来，损失难以承受，所以养殖户都愿意事先花点钱打预防针；第二，由于某种至今尚未明确的原因，抗生素能加快家禽家畜的生长速度，不生病还能多长肉，养殖户们当然喜欢。

这方面的一个经典案例就是多宝鱼。据胡昌勤介绍，多宝鱼比较娇贵，对于生活环境的要求很高，养殖密度高了容易生病，运输过程中相互碰撞后又很容易并发感染，所以养殖成本特别高，价格非常昂贵。中国的技术人员发现在鱼塘里添加抗生素可以大幅度提高养殖密度，运输时也不用担心感染，这就大大降低了成本。作为一项获奖的科技创新，这个做法深受养殖户们的欢迎。几年前上海媒体曾经曝光过市面上出售的多宝鱼含有抗生素，但那场风波是否真的让养殖户不再使用抗生素了呢？谁也不知道。不过有一件事是肯定的：如果不添加抗生素的话，多宝鱼的价格一定会快速上涨，消费者肯定不干。

“中国的养殖业从80年代末期引进速生肉食鸡的时候就开始添加抗生素了，如今的鱼塘几乎都在用。”北京医院主任药师胡欣对本刊记者说，“我曾经去看过他们怎么养鱼，每年冬天把当年的鱼捞光，鱼塘放空水，把淤泥翻上来，底下铺一层抗生素，然后上面再铺一层石灰盖住，再放水。渔民们特别爱用喹诺酮类的抗生素，因为这种抗生素结构稳定，半衰期特别长，加一次就行了。为了省钱，还有人直接添加化工原料，也就是喹诺酮生产过程中的中间产物，这玩意儿因为毒性大不能用在人身上，却被养殖户们直接拿来喂鱼了。”

不但养鱼这样，养虾也是如此。曾经有一批中国出口到欧洲的虾仁被对方查出抗生素超标，中方辩解说是剥虾皮的工人手被刺破污染的，但其实谁都明白这是怎么回事。

养殖业滥用抗生素不但会污染肉蛋奶，就连农作物也无法避免，尤其是所谓“有机蔬菜”更是抗生素污染的重灾区，原因就在于有机农户施用了大量来自养殖业的粪肥，其中含有高浓度的抗生素。美国明尼苏达大学的科学家们曾经做过一个实验，证明家畜吃下的抗生素当中有90%都原封不动地排出来，然后随着粪肥被施用到农田里。土壤中的抗生素只需6周就会进入到蔬菜的叶片中，而那些块茎类蔬菜（比如土豆和萝卜）因为一直埋在土里，和抗生素接触时间长，情况更糟。

既然如此，如果不给家畜喂抗生素，粪肥是否就安全了呢？答案同样是否定的。前耶鲁大学微生物学家，现任美国白宫科技政策办公室副主任乔·汉德尔斯曼（Jo Handelsman）博士在2014年10月6日出版的《美国国家科学院院报》（PNAS）上发表了一篇论文，得出了这个看似不可思议的结论。汉德尔斯曼博士和她的研究团队比较了粪肥和化肥对于土壤微生物耐药性的影响，发现即使施用的是完全不含抗生素的粪肥，土壤中的β-内酰胺酶的含量也要远比施用化肥的土壤高。前文说过，β-内酰胺酶是衡量耐药性的一个常用指标，这项实验说明有机粪肥以某种目前尚不为人知的方式增加了土壤中耐药菌的数量。

胡欣主任曾经对本刊记者说，畜牧业滥用抗生素的行为把整个中国都变成了培养耐药菌的培养皿，但如果汉德尔斯曼博士的这个实验能够被其他实验室重复出来的话，就说明有机农业本身就足以培养细菌的耐药性了，与抗生素滥用关系不大。但这里面有个核心的问题需要解决，那就是农业和畜牧业培养的耐药菌是否能传递给人呢？如果这个问题的答案是否定的，我们就不必为此事太过纠结了。

“没有办法阻止来自动物的耐药菌传递给人，所以理论上说肯定有这种可能性。”胡昌勤对本刊记者说，“但是迄今为止全世界范围尚未评估出这种可能性到底有多大，缺乏量化的数据，所以就连美国也没有完全禁止使用，只是提倡少用而已。抗生素毕竟不是毒药，不像瘦肉精那样直接对人体有害，如果不让养殖户使用抗生素的话，饲养成本就会大大提高，导致肉蛋奶价格大幅度上涨，老百姓恐怕也不愿意。中国的原则是先解决温饱问题，耐药性的问题排在后面。”

在胡昌勤看来，抗生素问题归根结底就是一个风险评估的问题，首先要用科学的方法评估一下，看看用或者不用抗生素哪个危害更大，再来做决定。不过，养殖业虽然是抗生素的使用大户，但这个问题毕竟和普通老百姓的关系较远，也不是平民百姓能够解决的。老百姓最关心的还是医疗用抗生素，这才是抗生素滥用问题的关键所在。 抗药性抗生素健康生物科技细菌结构后抗生素时代