抗生素危机的解决之道

英国细菌学家亚历山大·弗莱明被任命为爱丁堡大学校长后被学生们抬出麦克尤恩大堂

本专题的前两篇文章谈的是抗生素危机的现状和原因。但是，如果一切都像达尔文预言的那样，那么耐药性病菌必然会出现，只是早晚的问题。于是，要想彻底解决抗生素危机，唯一的办法就是不断研制出新的抗生素，和病菌赛跑。

可惜的是，在这场马拉松比赛当中，人类已经远远落在了细菌的后面。

打开赛程表，翻到1987年，你会看到人类最后一种全新抗生素的诞生。但自那时开始直到今天，人类再也没有研制出任何一种新的抗生素了。这里指的是全新类型的抗生素，因为在这20多年里确实有两种新抗生素问世，但都属于在原来基础上稍加修改而成的衍生物，无论是靶点还是作用机理都完全一样，很难说是新药。

按照靶点和作用机理的不同，目前市面上这上百种抗生素主要由七大类组成。最早发现的青霉素和市面上最常见的头孢类抗生素都属于内酰胺类，它们是早期抗生素的主体。后来又陆续发现了大环内酯类抗生素，包括红霉素和阿奇霉素等；氨基糖苷类抗生素，包括链霉素、庆大霉素和阿米卡星等；四环类抗生素，包括四环素、土霉素和金霉素等；糖肽类抗生素，包括万古霉素和多粘菌素等。上世纪80年代又发明了人工合成的氟喹诺酮类抗生素，包括诺氟沙星和环丙沙星等，此后就再也没有全新的抗生素出现了。

这么多年过去了，如今每一种类型的抗生素都有了耐药菌，只是耐药程度不同而已。世界卫生组织（WHO）2014年发布的那份关于抗生素危机的报告中专门列举了7种最值得关注的耐药菌，它们分别是能耐第三代头孢菌素和氟喹诺酮类抗生素的大肠杆菌；能耐第三代碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯氏菌；能耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌（亦即大名鼎鼎的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌，简称MRSA）；能耐青霉素的肺炎链球菌；能耐氟喹诺酮类抗生素的非伤寒沙门氏菌和志贺氏菌（俗称痢疾杆菌）；能耐第三代碳青霉烯类抗生素的淋球菌。

如果这些病菌的名字听上去感觉陌生的话，世卫组织还特地提到了6种值得关注的传染病，它们分别是肺结核、伤寒、淋病、梅毒、白喉，以及克雷伯氏菌所导致的感染，包括肺炎、尿道感染、败血症、脑膜炎和腹泻等很多常见的传染病。

这个单子列出的传染病在古代都曾经是极厉害的致命杀手，但随着抗生素的诞生而逐渐失去了威力，但如今却又都死灰复燃了。

在这份榜单中，肺结核尤其值得一提。这种病曾经是人类最厉害的杀手，结核杆菌是公认的有史以来杀人最多的物种。古代中国人称肺结核为肺痨，《红楼梦》中林黛玉的死因很可能就是肺结核。鲁迅小说《药》中的华小栓也是死于这个病，而鲁迅本人最后也是被肺结核杀死的。除此之外，大家熟悉的萧红、林徽因，以及国外的肖邦、契科夫、雪莱、席勒和梭罗等也都死于肺结核。

1882年，德国科学家罗伯特·科赫发现了肺结核的元凶——结核杆菌，但直到1945年链霉素问世才使得肺结核不再是人人谈虎色变的不治之症。不过，链霉素的治疗效果不是最好，于是科学家们又发明了异烟肼和利福平这两种专门对付结核杆菌的抗生素，这才终于把这种厉害的传染病制服了。但是，因为某些国家和地区对这两种抗生素的不合理使用，结核杆菌迅速进化出了耐药性，出现了“耐多药结核菌”（MDR-TB），能够耐受多种常用抗生素。虽然科学家们一直在呼吁各国政府加强管理，但仍然没有引起政治家们足够的重视，于是很快又出现了能耐更多抗生素的“广泛耐药结核菌”（XDR-TB），并扩散到了全球92个国家。自2012年开始，印度、伊朗和意大利等国又相继发现了“全耐药结核菌”（TDR-TB），据说能够耐受目前所有的抗生素，不过这个说法尚未得到世卫组织的确认。

总之，危机已迫在眉睫，人类急需新的抗生素保护自己，可为什么新的抗生素却迟迟不来呢？这就要从青霉素的历史说起。

抗生素的研发难题

众所周知，青霉素是在1928年9月28日由英国细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）博士首先发现的，但青霉素真正被用于人体却是十几年后的事情。为什么等了这么久呢？主要原因在于青霉素的制备工艺不行。

当弗莱明发现了青霉菌的杀菌能力后，很快就开始了动物试验和人体试验，但是他一直无法制造出足够多的青霉素支持临床应用，曾经有一名病人最初看到了效果，但很快就因为缺药而死亡了，于是不少人怀疑他的发现，认为这是某种实验室误差。经过一年多的挣扎，弗莱明被迫放弃了进一步的探索。

这一耽搁就是10年。

10年后，也就是1940年，出生于澳大利亚的牛津大学科学家霍华德·弗洛里（Howard Florey）领导的一个研究小组重新捡起了弗莱明的研究，证明青霉素确实有效。他把研究成果写成论文发表在著名的《柳叶刀》（Lancet）杂志上，在全世界引起了轰动。当时正值第二次世界大战爆发，一方面英国本土屡次遭受德军轰炸，研究环境很差，另一方面战争又迫切需要抗生素，于是弗洛里带着青霉素的制造工艺前往美国，试图游说美国政府投资这一项目。美国总统罗斯福立刻看出了青霉素的价值，召集了一大批顶尖的科学家和生物化学公司参与进来，集体攻关，青霉素的产量很快就上去了。

根据史料记载，1942年时青霉素的产量还只够10人份的，到1944年诺曼底登陆时盟军就已经储备了230万份青霉素了，增长如此迅速的主要原因在于辉瑞（Pfizer）公司的科学家发明了深罐发酵法，大幅度提高了产量，这230万份青霉素当中的90%都是来自辉瑞公司。这种神奇的抗生素使得美军死于肺炎的比例从“一战”时的18%降到了“二战”后期的1%，总体来说减少了12%～15%的人员伤亡。如果说奥本海默的原子弹和图灵的解码机是盟军战胜纳粹的秘密武器的话，弗莱明发明的抗生素则为盟军提供了坚实的后勤保障，这三位顶尖科学家所做的贡献一点也不亚于蒙哥马利、麦克阿瑟和朱可夫这些盟军名将们。

从青霉素的故事可以看出，一种新药从实验室到临床需要经历诸多磨难，绝不是外行们想象的那么简单。青霉素还算好的，主要的困难来自于大规模生产这一步，相对好解决。因为战争需要，青霉素没有经过严格的临床试验就被用于人体，而这一步才是新药上市最大的难关。

“新药上市本来就很难，抗生素就更难了，因为标准更高。”一位在制药行业专门负责抗生素的专家对本刊记者说，“比如癌症本来就是绝症，一种抗癌药只要能延长寿命，哪怕只能延长几个月，就可以获得批准。传染病的治疗目标则是恢复健康，所以抗生素的副作用必须很低才能获得批准，这就是为什么能杀死细菌的化学物质很多，但真正能变成抗生素的寥寥无几。”

“新抗生素的研发之所以越来越难，有两个具体的原因。”曾经担任美中药协理事与集资部主任多年、畅销书《新药研发的故事》的作者梁贵柏博士告诉本刊记者，“第一是缺乏好的新的生物靶点，因为过去几十年几乎把可能开发出来的抗生素都开发完了。第二是耐药性细菌不断出现导致审批的门槛越来越高，目前已经有眉目的候选新药不能完全超越旧的抗生素，FDA认为没必要再批新药了。”

不过，这些都是技术上的原因，还有一个更根本的原因导致这些跨国药企对抗生素缺乏兴趣。“抗生素的用药周期比治疗癌症或者治疗心血管疾病的药物短很多，再加上医生往往都尽可能地不用最新的药，这就导致新抗生素的生产厂家赚不到钱。”中国食品药品检定研究院抗生素室主任胡昌勤对本刊记者说，“不过最近各国政府都开始重视这个问题了，出台了各种优惠政策鼓励大公司研发新的抗生素，比如设立扶持基金、承诺加快审批，以及延长抗生素专利期限等等。”

但从目前的情况看，绝大部分新抗生素都处于研发的早期阶段，最快也要再等10年才能出现一个真正全新的抗生素。

于是，各国科学家们纷纷提出了一些有趣的思路，试图从别的角度来解决抗生素难题。

新的思路

因为问题严重，所以抗生素领域真可谓是八仙过海，各显神通。比如，在合理用药领域，临床医生所面临的最大难题就是事先不知道患者感染的病菌是否已经有了耐药性，以及对哪些抗生素耐药。目前最好的办法是细菌培养，在培养皿中添加不同的抗生素，看看细菌是否能长起来。国内医院的细菌室做这样一个实验通常需要一个星期才能出结果，国外最好的医院要快得多，但至少也需要16～20小时才能出结果。在检验报告出来前医生只能凭经验开药，难免会开错。

为了解决这个问题，韩国科学家开发出了一种全新的检验法，他们制造了一个微流控芯片（Microfluidic Chip），让单个细菌细胞在微管里生长，然后用显微镜观察细菌对抗生素的反应。新方法只需4个小时就可以出结果，医生可以很快知道什么样的抗生素最有效。虽然这个方法已经在小规模的实验室里获得了成功，但科学家们还需将其标准化才能推广开来。

在新药研发领域，科学家们所面临的最大瓶颈就是大部分土壤类型都已经被筛过一遍了，很难找到新的抗生素来源。前文说过，土壤是抗生素的天然宝库，目前市面上的大部分抗生素都是从土壤微生物中得到的。为了寻找新的抗生素，科学家们已经把全世界绝大部分土壤类型都筛了一遍，能找到的已经都找完了。

要想解决这个难题，一个办法就是去人迹罕至的地方寻找新的土壤类型，为此科学家们不顾危险上高山钻密林，甚至下到从未有人到过的洞穴，寻找有价值的微生物。但是，任何微生物都先要在培养皿上进行扩增，才能得到足够多的克隆用于研究。能够在人工环境下生长的土壤微生物还不到总数的1%，绝大多数微生物都需要一些不为人知的特殊物质才能正常生长。为了解决这个问题，美国东北大学（Northeastern University）的微生物学家金·刘易斯（Kim Lewis）发明了一种类似三明治的细菌培养装置，把微生物培养基夹在两层半渗透的膜之间，使得来自土壤的化学物质能够渗透进来。研究人员用这个办法获得了大批以前无法人工培养的微生物，从中筛选到一种全新的抗生素。研究表明这种新型抗生素能够作用于革兰氏阳性菌细胞壁当中的脂类分子，这不但是一个以前从来没有过的全新靶点，而且因为脂类没法变异，因此细菌很难通过突变产生耐药性。

刘易斯博士将研究结果写成论文，发表在2015年1月8日出版的《自然》（Nature）杂志上。论文发表后立刻引起了轰动，不少媒体认为这种抗生素如果最终被证明可以用于人类的话，将彻底解决耐药性的问题。但是这种看法显然过于乐观了，因为耐药性可以通过多种方式获得。这种抗生素的靶点虽然难以改变，但细菌可以进化出破坏抗生素的酶，或者进化出不吸收这种抗生素的机制。

总之，这种新抗生素只是难以进化出耐药性而已，绝对不是这场游戏的终结者。但是这项研究的意义确实重大，因为这个三明治装置解决了土壤微生物无法人工培养的难题，这就相当于打开了一扇通往未知宝库的大门，预期将会有更多更新的抗生素被科学家发现，人类在这场和病菌的战斗中又多了一样新式武器。

以上是这三个重要领域的最新进展，但显然还远远不够，我们需要一个革命性的新技术，或者一整套全新的解决方案，才能应付后抗生素时代的到来。

结语

2014年是历史上著名的“经度奖”（Longitude Prize）颁奖300周年，当年英国政府设立这个奖的目的是要解决海上测经度的难题，最终英国钟表匠约翰·哈里森（John Harrison）造出了一台不受环境影响的航海钟，解决了这个难题，拿到了经度奖。配备了哈里森航海钟的英国舰队随时都能知道自己的准确位置，在海战中所向披靡，为大英帝国称霸世界奠定了基础。

300年之后，英国政府决定效仿当年的做法，设立新的经度奖，解决一项人类急需解决的难题。新的经度奖委员会向全世界征集建议，最终列举了6个候选者，它们分别是食品短缺、治疗瘫痪、可持续的饮用水、治疗老年痴呆、更环保的飞行，以及抗生素危机。最终投票结果显示，大多数民众都认为病菌的耐药性将是威胁人类自身安全的最大隐患，新的经度奖将颁给那个最先解决抗生素危机的人。

让我们拭目以待，看看谁能最终拿到这1000万英镑的奖金。 青霉素研究抗生素细菌药品后抗生素时代