抗癌药物研发的漏洞

2021年6月7日，美国FDA批准了一种治疗阿尔茨海默病的新药，但因为临床试验证据不足，在国际上引起了很大争议。但美国FDA也有苦衷，因为这种病目前根本无药可治，批准一种证据不足的新药可能要比啥也不做强，好歹让病人和制药厂有个念想。

据统计，阿尔茨海默病药物的研发成功率只有0.4%，而经常被人诟病速度缓慢的癌症药物研发的成功率高达19%。造成这一区别的最大原因就是阿尔茨海默病缺乏靠谱的实验模型，科学家无从下手，而癌症的实验模型多种多样，目前起码能数出4种最常见的模型。

使用量排第一位的模型是实验室培养的癌细胞系，比如著名的海拉细胞系（Hela）就源自一名患者的宫颈癌细胞。这个模型非常好用，但培养细胞要么悬浮在培养液里，相互之间缺乏联系，要么附着在培养皿底，构成一个不自然的二维生态系统；第二种是转基因小鼠模型，即通过转基因的方式让实验小鼠更易患上癌症，然后用患了癌症的小鼠来搞研究；第三种模型是把取自真实病人的肿瘤组织移植到经过改良的实验动物（比如小鼠）体内，然后在实验动物身上试验抗癌药物的效力；最近新出现了第四种模型，即在特殊的细胞支架上培养癌细胞，使之成为三维的癌细胞团，最大限度地接近真实情况。

接下来的问题是：这些研究模型和真实的恶性肿瘤之间到底有多大的差别？

要想研究这个问题，最可靠的方法当然是分析它们的蛋白质差异。但蛋白质不太容易操作，核酸则要容易得多。不过分析DNA肯定是没有用的，只能分析RNA，因为RNA是DNA到蛋白质之间的过渡分子，能够最大限度地体现出一个细胞的真实状态。

美国约翰·霍普金斯大学的帕特里克·卡汉（Patrick Cahan）博士打算用RNA来研究一下这个问题。他和同事们开发出了一种基于机器学习的计算工具Cancer Cell Net，并用这套工具分析了657个实验室培养癌细胞系，26个转基因实验小鼠，415个取自癌症病人的异体肿瘤移植，以及131个人工培养癌细胞团，涵盖了22种不同的癌症类型。

分析结果显示，转基因小鼠动物模型和人工培养癌细胞团是最接近真实情况的两种实验模型，但在个别情况下，异体肿瘤移植也和真实情况非常接近。相比之下，实验室培养的癌细胞系是最不像真实癌症的实验模型，可惜这却是目前使用得最广的一种模型。

研究人员将结果写成论文，发表在2021年4月29日出版的《基因组医学》（Genome Medicine）杂志上。卡汉博士认为这个结果并不令人意外，因为大部分活细胞的状态都是和它的生活环境密不可分的。当一个癌细胞离开了真实的三维环境，以一维或二维的方式生活在培养皿中时，它会发生各种意想不到的变化，和真实的肿瘤完全不同。

比如他发现一种名为PC3的前列腺癌细胞系实际上更像膀胱癌，虽然这有可能是当初的取样误差或者标记失误造成的，但无论原因如何，用这个细胞系来研究前列腺癌肯定是不靠谱的。

当然了，抗癌领域在这方面已经是相当不错的了，起码有两种相对可靠的实验模型可供科学家们使用。相比之下，阿尔茨海默病几乎没有可用的模型，这种病在未来很长一段时间里都将是不治之症。